Токсикоз на 9 неделе беременности: что происходит с малышом и мамой, фото живота, узи плода — Только эффективные знания в удобной для вас форме. Практика и никакой воды.

Содержание

Все о 9 неделе беременности — календарь беременности

Ни в коем случае нельзя:

• Курить. Даже если до беременности вы не могли расстаться с этой вредной привычкой, сейчас пришло время полностью отказаться от сигарет. Надо понимать, что вещества, попадающие в ваш организм, теперь оказывают воздействие и на вашего будущего малыша. Помните о том, что курение ухудшает питание плода, препятствует насыщению кислородом таких важных органов, как сердце и мозг, может нарушить нормальное развитие ребенка.

• Употреблять в пищу слишком соленые продукты, большое количество жареных и острых блюд.

• Без предварительной консультации с вашим акушером-гинекологом принимать любые медикаментозные препараты.

• Поднимать тяжести.

• Взаимодействовать с вредными химическими веществами.

• Длительное время находиться на холоде.

Если ваша работа связана с каким-либо из указанных факторов, возьмите у лечащего врача справку об освобождении от такого рода деятельности.

Желательно:

• Постараться нормализовать свой режим дня. Даже если раньше подобные советы вы воспринимали как совершенно абстрактные призывы, не имеющие к вам никакого отношения, сейчас крайне желательно претворить их в жизнь. Ложитесь спать пораньше, посвящайте ночному сну не менее восьми часов, попробуйте найти время для дневного отдыха.

• Посвящать больше времени прогулкам на свежем воздухе, стараться не засиживаться за компьютером.

• Минимизировать контакт с веществами, имеющими сильный и резкий запах. Это касается не только бытовой химии, но и парфюма.

• Нормализовать свое эмоциональное состояние. Совершенно очевидно, что раздражающих факторов вокруг вас не просто много, а очень много. Ликвидировать большинство из них невозможно (хотя избегать некоторые источники стресса все-таки реально). Поэтому постарайтесь научиться расслабляться. Можно попробовать медитировать. Для этого закройте глаза, прислушайтесь к своим ощущениям и мысленно установите связь с вашим крохой, пообщайтесь с ним.

Если самостоятельно расслабиться не получается, лучшим вариантом будет визит к профессиональному психологу — специалисту, который неоднократно успешно решал подобные проблемы. А вот принимать седативные препараты, не проконсультировавшись со своим врачом акушером-гинекологом, нельзя ни в коем случае.

• Не забывать о важности небольших физических нагрузок. Занятия фитнесом в полную силу лучше отложить на потом, а вот гимнастика и йога будут как нельзя более кстати.

Правильное питание

Формируя рацион, важно соблюдать общие рекомендации и учитывать свои индивидуальные особенности. Всем без исключения рекомендуется перейти на полезное во всех отношениях дробное питание (вполне вероятно, вы и раньше хотели это сделать, но почему-то все время не получалось).

Принимая пищу небольшими порциями 6-7 раз в день, вы помогаете своему организму избежать лишних нагрузок и получить больше полезных веществ.

пропал токсикоз на 9 неделе беременности, ответы врачей, консультация

2013-05-21 05:17:57

Спрашивает Юлия:

Добрый день!

У меня 10 неделя беременности, УЗИ ещё не делали , дали направление на 4.06.13, каждый день тошнило, а сегодня резко пропал токсикоз, вчера я сильно понервничала…. Может ли это быть замершая беременность??? Выделений пока никаких нет, но и прежних симптомов нет: нет токсикоза, нет набухшей груди, нет недомогания…Переживаю, как узнать нормально ли это или нет???

Вообще можете указать возможные причины ЗБ? Инфекций, абортов, выкидышей у меня раньше никогда не было….

Подскажите что это может быть такое?

23 мая 2013 года

Отвечает Палыга Игорь Евгеньевич:

Советую Вам сдать кровь на ХГЧ в динамике, каждые 2 дня. В норме показатель должен увеличиваться вдвое. Если показатель не будет расти или будет меньше нормы, значит беременность замерла. Причинами замираний могут быть генетические патологии, инфицирование, иммунологический фактор (повышенное тромбообразование, например). Сильный стресс приводит к спазму сосудов, нарушению кровообращения, поэтому имеет негативное влияние на плод.

2013-05-04 19:40:07

Спрашивает Асит:

Здравствуйте подскажите пожалуйста у меня срок 8 недель был 3 мая но у меня болит низ живота пропал токсикоз и стала мягкой грудь врач сказала через 2 недели на узи может ли это быть угроза или замершая беременность врач предполагает на замершую беременность

13 мая 2013 года

Отвечает Ирха Лина Сергеевна:

Здравствуйте, сделайте УЗИ.

2013-03-13 17:37:53

Спрашивает Аня:

Здравствуйте!У меня шестая неделя беременности.На четвертой недели начала болеть поясница,врач сказал,что угроза выкидыша и прописала одну таблетку с утра дюфастон и две таблетки на ночь во влагалище утрожестан,при этом с каждой неделью у меня увеличивался токсикоз,но боли в пояснице не прошли,тогда врач сказала,что дюфастон перестать пить и заменить его на утрожестан,с утра вагинально одна таблетка и на ночь две таблетки.Прошло уже как два дня и у меня прошли боли в пояснице и пропал токсикоз.Может ли быть такое,что токсикоз меня мучал от дюфастона?Я очень сильно переживаю и боюсь что у меня может быть замершая беременность.

15 марта 2013 года

Отвечает Дикая Надежда Ивановна:

От дюфастона токсикоза не бывает, может быть только индивидуальная непереносимость. Если боитесь, что может быть замершая беременность, то сдайте ан.крови на ХГЧ дважды с интервалом 3 дня. Если растет, значит все хорошо.

2009-05-20 12:51:41

Спрашивает Камилла:

Добрый день. У меня такая ситуация: мне 26 лет, мы с мужем 3 мес.не могли забеременеть,потом получилось (1-ая беременность), пошла вставать на учет,направили на УЗИ,обнаружили отсутствие сердцебиения плода,сделали 5 мая чистку (до 5 числа меня абсолютно ничего не беспокоило,выделений не было,правда,за неделю до этого пропал токсикоз, а 5-ого начались боли внизу живота и коричневые выделения).

Срок:по месячным -10-11 нед.

по УЗИ — 8-9 нед.

Генетический анализ тканей плода у нас не делают.У меня взяли анализы крови,мочи,ничего не обнаружили.Сказали:экология,пробуйте через пол-года.Я напросилась на анализы на инфекции.

Результаты:

IgM до токсоплазм ОГ крит 0,341

ОГ образца крови 0,034 — негативный

IgG до токсоплазм 1,9 МОд/мл — негативный

IgM до ВПГ ОГ крит 0,245

ОГ образца крови 0,074 — негативный

IgM до ЦМВ ОГ крит 0,354

ОГ образца крови 0,033 — негативный

IgG до ВПГ-2 ОГ крит 0,231

ОГ образца крови 0,113 — не обнаружено

Остальные анализы (на гормоны,например) не делали-сказали при первой беремен-ти нет необходимости.

Из перенесенных заболеваний:

2001г.-ветрянка

2002г.-аборт

2008г.-воспаление яичников

2008г.-уреаплазма (у мужа уреаплазма и микоплазма),прошли курс лечения,повторн.анализ ничего не показал.

Группа крови(моя) : первая,+

Группа крови (мужа) вторая, +

Врачи посоветовали попить поливитамины и на всякий случай провериться у эндокринолога (якобы увеличена щитовидка-хотя до беременности я пила курс поливитаминов ВИТРУМ и Йодомарин,всегда покупаю йодированную соль) .На этом весь их диагноз и лечение .Я бы хотела все-таки узнать причину ЗБ и пройти с мужем дополнительное обследование.С чего мне начать?Какие анализы сдать дополнительно и к каким врачам обратиться (генетик,эндокринолог,др.) Я читала,что ЗБ до 8 нед.-это генетика,а не инфекции.Так ли это??

Помогите советом-боюсь повторения ЗБ.Хочу все проверить, прежде чем пробовать опять. Очень хотим ребенка. Заранее признательна за ответ.

23 июня 2009 года

Отвечает Дощечкин Владимир Владимирович:

Уважаемая Камилла,
Существует два механизма прекращения развития беременности: Первый — это генетические
нарушения, которые могут возникать де ново или наследоваться от родителей будучи несопоставимыми
с дальнейшим развитием плода. Вторым механизмом гибели плода является нарушение
кровоснабжения, которое также возможно, как в следствие патологии развития сердечно-сосудистой
системы плода, так и чрезмерной активации свертывающей системы крови беременной женщины.
Различают внешние и внутренние факторы запуска таких механизмов повреждения эмбриона, Таковыми
могут быть любая острая инфекция сопровождающиеся бактерио- или вирусоемией, ионизирующая
радиация, профессиональные вредности, хронические заболевания и т. д. Если замершие беременности возникают повторно, порядок обследования пары до
беременности несколько меняется. Следует определить кариотип супругов их фенотип по антигенам
HLA, детально изучить особенности свертывающей системы крови, спермограмму и некоторые другие
аспекты.
Важно знать о том, что наличие у женщин иммуноглобулинов класса G к антигенам многих
возбудителей, и также TORCH группы, скорее благоприятный фактор для беременности и развития
плода, тогда как их отсутствие, расценивается, как дополнительный фактор риска во время
беременности и родов. Вам также следует определить уровень ТТГ, Т3, Т4 и АТ к ТПО.

2012-10-26 05:24:14

Спрашивает Екатерина:

Здравствуйте. Очень нужна консультация. Последние месячные были 6 сентября. Наступила долгожданная беременность спустя 5 долгих лет. Первое УЗИ показало беременность 4 нед. Ушла от врача счастливая и спокойная. Немного болел живот. Врач поставила угрозу назначила пить дюфастон, магний, свечи с папаверином. Пришла на второе УЗИ через неделю. Накануне много ходила и очень устала. В день приема сильно болел низ живота. Врач УЗИ написала что эмбрион не лоцируется. Схожу с ума от беспокойства, потому что со следующего дня живот совсем не болит.Возможно это потому что нахожусь практически в полном покое теперь. Я совсем запуталась потому что пропал аппетит и «чувство беременности».Может ли организм так быстро перестроиться. Токсикоза у меня не было, грудь вроде побаливает,кровянистых выделений нет. Ужасно боюсь чтобы не наступила замершая беременность или анэмбриония. Мне кажется срок достаточно большой, чтобы эмбриончик уже был виден. Прошу прощения за сумбурность, просто я от беспокойства места себе не нахожу.

30 октября 2012 года

Отвечает Пурпура Роксолана Йосиповна:

Во-первых, Вам нужно немного успокоиться, чему быть, того не миновать. С 6 нед. беременности можно визуализировать сердцебиение. Желательно еще сдать кровь на ХГЧ, его показатель тоже может сориентировать в данной ситуации. Контрольный УЗД через 1-2 нед.

2009-11-15 07:21:55

Спрашивает Алиса:

Здравствуйте. хотела бы узнать, наступила ли беременность в моем случае? Задержка 2 недели, 1 тест — отрицательный, на 3 день задержки были необильные выделения коричневатого цвета, прошли через 4 дня. Все это время и после сильно пучило. Особых признаков нет: нет токсикоза, грудь не болит и не набухает. Легкое головокружение, но это бывает у меня и без этого. Пропал аппетит, нет вкусовых изменений и обоняние не увеличилось, как мне кажется. В прошлом году была внематочная, все сохранили. Беременность очень желанная. Спасибо за ответ!

23 ноября 2009 года

Отвечает Медицинский консультант портала «health-ua.org»:

Здравствуйте, Алиса! Задержка месячных на 2 недели- достаточный повод, чтобы обратиться к гинекологу. Тем более , что у вас в анамнезе- внематочная беременность. Повторите тест на беременность и оправляйтесь в женскую консультацию. Гинекологический осмотр и УЗИ органов малого таза расставят все точки над і.Берегите здоровье!

Токсикоз и запор на 9 неделе беременности

Беременность женщины – это волнительный и радостный период перед появлением на свет малыша. Будущая мамочка становится на учет в консультации и ежемесячно посещает врача-гинеколога.

С помощью ультразвукового исследования гинеколог может определить пол будущего ребенка, его параметры и положение в матке. Уже на ранних сроках, после посещения доктора будущая мамочка может ощущать первые симптомы беременности.
К 9 неделям плод уже немного увеличивается в размерах (рост 3 см, вес от 5 до 15 гр.). В этого период большинство беременных испытывают частую перемену настроения, усталость, головокружение, ноющие боли в груди и внизу живота. Одними из самых неприятных ощущений являются токсикоз и запор. При сильной тянущей боли в животе или в паху и головокружении необходимо срочно обратиться к врачу.

У каждой женщины беременность проходит совершенно по-разному. Токсикоз на 9 неделе это вполне нормальное состояние, характерное для большинства беременных и свидетельствующее о наличии в организме достаточного количества гормонов для защиты малыша. На 10 неделе живот опустится, и состояние заметно улучшится.

При сроке в 8-9 недель многие беременные женщины испытывают утреннюю тошноту. У некоторых она может носить постоянных характер и сопровождаться тянущими и ноющими болями в животе. Все это может привести к истощению организма и недостатку питательных веществ. Будущей маме необходимо успокоиться и включить в свой рацион продукты обогащенные витаминами, в частности цитрусовые, черную смородину, черешню, шиповник, гречку. Не употреблять алкогольные напитки и не курить. Благоприятное влияние на самочувствие оказывает гимнастика и пешие прогулки на свежем воздухе.

Довольно часто беременные женщины страдают запорами. При запорах необходимо проконсультироваться с врачом о применении лекарственных препаратов, чтобы не причинить вред себе и малышу. Можно употреблять продукты, способствующие нормализации пищеварения, такие как чернослив, свекла, кисломолочные продукты.

Самое главное для беременной женщины – это положительные эмоции и хорошее самочувствие. Ведь настроение от мамочки передается малышу, даже когда он находится в ее животике.

Как облегчить симптомы токсикоза

Врачи
Лечение
Диагностика
Альтернативы
Статья обновлена: 18 июня 2020

Тошнота — одна из примет беременности, ставших буквально притчей во языцех. Токсикоз становится напастью большинства беременных женщин. Но мало кто знает, как справиться с этим состоянием. Не каждый врач женской консультации даст дельный совет, как победить токсикоз без лекарств. И все же такие средства существуют.

Что это?

На ранних сроках

Ранний (то есть наступающий на ранних сроках беременности) токсикоз – вещь привычная. Порой приходится слышать даже такие высказывания: «Я очень волнуюсь. У меня 9 недель беременности, и совсем нет токсикоза. Может у меня что-то не в порядке. Я слышала, что токсикоз должен быть обязательно, иначе с маленьким что-то не так».

Почему так происходит?

Прежде всего, надо сказать, что токсикозом мы обязаны неправильному образу жизни, бешеному ритму работы, неблагоприятной экологии и нездоровому питанию. Женщины, живущие в деревнях, ежедневно бывающие на свежем воздухе, подвержены этой напасти гораздо меньше горожанок. Современная бизнесвумен весь день проводит за компьютером, стоит в пробках или проводит не один час в общественном транспорте, на улице бывает не более 10 минут в день.

Конечно, если есть возможность, беременной лучше уйти с работы, жить на даче, много гулять и питаться натуральными продуктами. Но все мы понимаем, что это могут позволить себе единицы. А что же делать остальным?

Источники

Waldthaler A., Schramm C., Bergquist A. Present and future role of endoscopic retrograde cholangiography in primary sclerosing cholangitis. // Eur J Med Genet — 2021 — Vol — NNULL — p.104231; PMID:33905896
Cai J., Qiong G., Li C., Sun L., Luo Y., Yuan S., Gonzalez FJ., Xu J. Manassantin B attenuates obesity by inhibiting adipogenesis and lipogenesis in an AMPK dependent manner. // FASEB J — 2021 — Vol35 — N5 — p.e21496; PMID:33904622
Tu SY., Tsai TY., Chen CH., Wong CH. A Postpartum Woman With Right Upper Quadrant Pain and Jaundice. // Ann Emerg Med — 2021 — Vol77 — N5 — p.499-522; PMID:33902826
Hriskova K., Marosevic D., Belting A., Wenzel JJ., Carl A., Katz K. Epidemiology of Hepatitis E in 2017 in Bavaria, Germany. // Food Environ Virol — 2021 — Vol — NNULL — p.; PMID:33900549
de Jong JJ., Lantinga MA., Tan ACITL., Aquarius M., Scheffer RCH., Uil JJ., de Reuver PR., Keszthelyi D., Westert GP., Masclee AAM., Drenth JPH. Web-Based Educational Intervention for Patients With Uninvestigated Dyspepsia Referred for Upper Gastrointestinal Tract Endoscopy: A Randomized Clinical Trial. // JAMA Intern Med — 2021 — Vol — NNULL — p.; PMID:33900373
Pereira P., Santos AL., Morais R., Vilas-Boas F., Rodrigues-Pinto E., Santos-Antunes J., Macedo G. Endoscopic radiofrequency ablation for palliative treatment of hilar cholangiocarcinoma. // VideoGIE — 2021 — Vol6 — N4 — p.195-198; PMID:33898902
Sampurna MTA., Rohsiswatmo R., Primadi A., Wandita S., Sulistijono E., Bos AF., Sauer PJJ., Hulzebos CV., Dijk PH. The knowledge of Indonesian pediatric residents on hyperbilirubinemia management. // Heliyon — 2021 — Vol7 — N4 — p.e06661; PMID:33898814
Chen X., Yu L. A haemorrhagic cholecystitis presenting as obstructive jaundice. // Hepatobiliary Surg Nutr — 2021 — Vol10 — N2 — p.299-300; PMID:33898585
Fraser DD., Patterson EK., Daley M., Cepinskas G. Case Report: Inflammation and Endothelial Injury Profiling of COVID-19 Pediatric Multisystem Inflammatory Syndrome (MIS-C). // Front Pediatr — 2021 — Vol9 — NNULL — p.597926; PMID:33898353
Adil H., Semedo A., Kessab A., En-Nouali H., El Fenni J., Abdellaoui M. Tuberculous common bile duct stricture mimicking a cholangiocarcinoma: A case report. // Radiol Case Rep — 2021 — Vol16 — N6 — p.1311-1314; PMID:33897922

Пример 7: Смерть плода из-за несмертельного отравления матери угарным газом | Экологическая медицина: интеграция недостающего элемента в медицинское образование

объясняет несоответствие между концентрациями COHb у матери и плода в нашем случае, необходимо постулировать, что смерть плода наступила в то время, когда кровообращение плода достигло максимального насыщения COHb. Согласно имеющейся исследовательской информации, не ожидается, что концентрация COHb у плода изменится после внутриутробной смерти.CO не образуется при разложении и не всасывается в значительных количествах организмом при воздействии окружающей среды, богатой CO. Действительно, COHb сохраняется в организме человека в течение нескольких недель и может быть точно определен количественно даже после бальзамирования и захоронения [ 7 ] .

При хроническом или нефатальном отравлении CO часто наблюдаются дегенеративные изменения, затрагивающие базальные ганглии, почки, печень и сердце. Эти поражения указывают на тяжелую гипоксию тканей и не являются патогномоничными для отравления CO [ 9 ] .При острой асфиксии, вызванной угарным газом, смерть наступает до того, как эти поражения могут развиться. Вскрытие плода показало отравление COHb из-за обесцвечивания кожи и внутренних органов вишнево-красного цвета.

Концентрация карбоксигемоглобина, вызывающая гибель плода у человека, еще не определена. Способность клинициста предсказать выживаемость плода оставляет желать лучшего, потому что концентрацию COHb у плода невозможно оценить с помощью одного определения материнской концентрации без знания характера воздействия на мать.В настоящее время лучшим прогнозным показателем заболеваемости и смертности плода является тяжесть материнских симптомов в месте воздействия.

Авторы надеются, что этот отчет о гибели плода, связанной с нефатальным воздействием CO на мать, который является лишь вторым отчетом, включающим измерение насыщения COHb как матери, так и плода, предупредит как исследователей смерти, так и клиницистов о хрупких отношениях, существующих между матерями. и плод в условиях воздействия CO.

Дополнение

После завершения этого отчета внимание авторов привлек еще один недавний случай несмертельного материнского отравления CO со смертью плода. ⁴

Благодарность

Авторы хотели бы поблагодарить Кевина Фэллона, доктора философии из Instrumentation Laboratory, Inc., за его технические советы относительно анализа газов крови плода.

Ссылки

[ 1 ] Центры по контролю заболеваний, «Отравление угарным газом — предотвратимая опасность для здоровья в окружающей среде», Еженедельный отчет о заболеваемости и смертности , Vol.31, 1982, стр. 529–531.

[ 2 ] Финк П.А., «Воздействие угарного газа», Судебная медицина: исследование травм и опасностей окружающей среды , К.Г. Тедески, В.Г. Эккерт и Л.Г. Тедески, ред. Saunders Co., Филадельфия, Пенсильвания, 1977 г.

[ 3 ] Крамер, C.R., «Смерть плода в результате случайного отравления угарным газом матери», Журнал токсикологии: клиническая токсикология , Vol.19, № 3, 1982, стр. 297–301.

[ 4 ] Cornellison, PJH, Van Woensel, CLM, Van Oel, WC, and de Jong, PA, «Факторы коррекции производных гемоглобина в крови плода, измеренные с помощью CO-оксиметра IL-282. , ” Клиническая химия , Vol. 29, № 8, 1983, стр. 1555–1556.

[ 5 ] Winter, P.M. и Миллер, Дж. Н., «Отравление угарным газом», журнал Американской медицинской ассоциации , Vol.236, No. 13, 27 сентября 1976 г., стр. 1502–1504.

[ 6 ] Майерс, Р.А.М., Линберг, С.Е., и Коули, Р.А., «Отравление угарным газом: травма и ее лечение», журнал Американского колледжа врачей неотложной помощи , Vol. 8, № 11, ноябрь 1979 г., стр. 479–484.

[ 7 ] Spitz, W.V. и Фишер, Р.С., Медико-юридическое расследование смерти: Руководство по применению патологии в расследовании преступлений , 2-е изд., Чарльз Томас, Спрингфилд, Иллинойс, 1980.

Отравление свинцом у животных — токсикология

Острое отравление свинцом чаще встречается у молодых животных. Выдающиеся клинические признаки связаны с желудочно-кишечным трактом и нервной системой. У крупного рогатого скота клинические признаки, которые появляются в течение 24–48 часов после воздействия, включают атаксию, слепоту, слюноотделение, спастическое подергивание век, челюстей, бруксизм, мышечный тремор и судороги.

Подострое отравление свинцом, обычно наблюдаемое у овец или крупного рогатого скота, характеризуется анорексией, застоем рубца, коликами, тупостью и преходящими запорами, часто сопровождаемыми диареей, слепотой, давлением на голову, бруксизмом, гиперестезией и нарушением координации движений.

Хроническое отравление свинцом, которое иногда наблюдается у крупного рогатого скота, может вызвать синдром, который имеет много общих черт с острым или подострым отравлением свинцом. Нарушение глотательных рефлексов часто способствует развитию аспирационной пневмонии. Эмбриотоксичность и плохое качество спермы могут способствовать бесплодию.

Нарушения желудочно-кишечного тракта, включая анорексию, колики, рвоту, диарею или запор, являются преобладающими проявлениями у собак. Могут развиться беспокойство, истерический лай, челюсть, слюноотделение, слепота, атаксия, мышечные спазмы, опистотонус и судороги.У некоторых собак может быть очевидным угнетение ЦНС, а не возбуждение ЦНС. У лошадей отравление свинцом обычно вызывает хронический синдром, характеризующийся потерей веса, депрессией, слабостью, коликами, диареей, параличом (ревом) гортани или глотки и дисфагией, которая часто приводит к аспирационной пневмонии.

Наиболее заметными признаками у птиц являются анорексия, атаксия, потеря физического состояния, слабость крыльев и ног и анемия.

Животные, умирающие от острого отравления свинцом, могут иметь несколько видимых грубых повреждений.Масло, хлопья краски или батареи могут быть видны в желудочно-кишечном тракте. Едкое действие солей свинца вызывает гастроэнтерит. В нервной системе присутствуют отек, закупорка коры головного мозга и уплощение корковых извилин. При гистологическом анализе могут быть очевидны отек эндотелия, ламинарный кортикальный некроз и отек белого вещества. В почках могут наблюдаться тубулярный некроз и дегенерация, а также внутриядерные кислотоустойчивые тельца включения. Сообщалось об остеопорозе ягнят.Плацентит и накопление свинца у плода могут привести к аборту.

Приросшая плацента, спектр | ACOG

Номер 7
(Заменяет Заключение Комитета № 529, июль 2012 г. Подтверждено в 2021 г.)

Общество гинекологической онкологии одобряет этот документ. Этот документ был разработан совместно Американским колледжем акушеров и гинекологов и Обществом медицины матери и плода при содействии Элисон Г.Кэхилл, доктор медицины, MSCI; Ричард Бейги, доктор медицины, магистр наук; Р. Филлипс Хейне, доктор медицины; Роберт М. Сильвер, доктор медицины; и Джозеф Р. Вакс, доктор медицины.

РЕФЕРАТ: Спектр приросшей плаценты, ранее известный как патологически прикрепленная плацента, относится к диапазону патологического прилегания плаценты, включая приращение плаценты, перкрета плаценты и приросшая плацента. Наиболее распространенная гипотеза относительно этиологии спектра приращения плаценты заключается в том, что дефект границы раздела эндометрий-миометрий приводит к нарушению нормальной децидуализации в области маточного рубца, что позволяет аномально глубоко закрепить ворсинки плаценты и инфильтрацию трофобласта.Материнская заболеваемость и смертность могут возникать из-за тяжелого, а иногда и опасного для жизни кровотечения, которое часто требует переливания крови. Хотя ультразвуковое обследование важно, отсутствие результатов ультразвукового исследования не препятствует диагностике спектра приращения плаценты; Таким образом, клинические факторы риска остаются столь же важными, как и предикторы спектра приросшей плаценты по результатам ультразвукового исследования. Существует несколько факторов риска спектра приросшей плаценты. Наиболее распространенным является предыдущее кесарево сечение, при этом спектр случаев приросшей плаценты увеличивается с увеличением количества предшествующих кесарева сечения.Антенатальная диагностика спектра приросшей плаценты очень желательна, поскольку результаты оптимизируются, когда роды происходят в родильном учреждении уровня III или IV до начала родов или кровотечения и во избежание разрыва плаценты. Наиболее общепринятым подходом к спектру приросшей плаценты является кесарево сечение гистерэктомии с оставлением плаценты на месте после рождения плода (попытки удаления плаценты связаны со значительным риском кровотечения). Оптимальное ведение включает стандартизованный подход с использованием комплексной многопрофильной бригады по уходу, привыкшей к ведению спектра приращения плаценты.Кроме того, должна быть налаженная инфраструктура и сильное руководство медсестер, привыкшее управлять послеродовым кровотечением высокого уровня, а доступ к банку крови, способному использовать протоколы массового переливания крови, должен помочь в принятии решений о месте доставки.

Введение и история вопроса

Приросшая плацента
определяется как патологическая инвазия трофобласта части или всей плаценты в миометрий стенки матки 1. Спектр приросшей плаценты, ранее известный как патологически прикрепленная плацента, относится к диапазону патологического прилегания плаценты, включая прирост плаценты, перкрета плаценты , и приросшая плацента.Материнская заболеваемость и смертность могут возникать из-за тяжелого, а иногда и опасного для жизни кровотечения, которое часто требует переливания крови. Уровень материнской смертности увеличивается у женщин со спектром приросшей плаценты 1 2. Кроме того, пациентам со спектром приросшей плаценты с большей вероятностью потребуется гистерэктомия во время родов или в послеродовой период, и они будут находиться в больнице дольше 2. В 2015 г. Колледж акушеров и гинекологов (ACOG) и Общество медицины матери и плода разработали стандартизированную систему идеализированной помощи матерям с учетом рисков для медицинских учреждений, основанную на регионе и опыте медицинского персонала, с целью снижения общей материнской заболеваемости и смертности в Соединенных Штатах. 3.Это обозначение называется «уровнями материнской заботы» и существует для таких состояний, как спектр приросшей плаценты. Спектр приросшей плаценты считается состоянием высокого риска с серьезными сопутствующими заболеваниями; поэтому ACOG и Общество медицины матери и плода рекомендуют этим пациентам получать помощь уровня III (узкая специализация) или более высокого уровня. Этот уровень включает в себя постоянно доступный медицинский персонал с соответствующей подготовкой и опытом ведения сложных материнских и акушерских осложнений, включая спектр приросшей плаценты, а также постоянный доступ к междисциплинарному персоналу с опытом работы в критических состояниях (например, к специалистам по интенсивной терапии, гематологам, кардиологам и т. Д.) неонатологи).Общие ресурсы, необходимые для достижения улучшенных результатов в отношении здоровья в условиях известного или подозреваемого прирастания плаценты, включают планирование родов с участием соответствующих узких специалистов и доступ к банку крови с протоколами для массового переливания.

Заболеваемость

Спектр приросшей плаценты увеличивается. Обсервационные исследования 1970-х и 1980-х годов описали распространенность приросшей плаценты от 1 из 2510 до 1 из 4017 по сравнению с 1 из 533 в период с 1982 по 2002 год 4.Исследование 2016 года, проведенное с использованием Национальной стационарной выборки, показало, что общий уровень приросшей плаценты в Соединенных Штатах составлял 1 из 272 у женщин, у которых был диагноз выписки из родовспоможения, что выше, чем в любом другом опубликованном исследовании 4 5 6 7. Увеличение частоты приросшей плаценты за последние четыре десятилетия, вероятно, связано с изменением факторов риска, в первую очередь увеличением частоты кесарева сечения.

Факторы риска

Существует несколько факторов риска спектра приращения плаценты.Наиболее распространенным является предыдущее кесарево сечение, при этом частота приращения плаценты увеличивается с увеличением числа предшествующих кесарева сечения 18 9. В систематическом обзоре частота приросшего кесарева сечения увеличилась с 0,3% у женщин с одним предыдущим кесаревым сечением. до 6,74% для женщин, перенесших пять или более кесарева сечения 10. Дополнительные факторы риска включают пожилой возраст матери, многоплодие, предшествующие операции на матке или выскабливание, а также синдром Ашермана 8 11 12.

Предлежание плаценты — еще один значительный фактор риска.Спектр приросшей плаценты встречается у 3% женщин с диагнозом предлежания плаценты и не имевших ранее кесарева сечения. При предлежании плаценты и одном или нескольких предыдущих родах кесарево сечение риск появления приросшей плаценты резко возрастает. Для женщин с предлежанием плаценты риск прирастания плаценты составляет 3%, 11%, 40%, 61% и 67% при первом, втором, третьем, четвертом и пятом или более кесарева сечения, соответственно 13.

Более того. , аномальные результаты плацентарных биомаркеров увеличивают риск спектра приращения плаценты.Например, необъяснимое повышение уровня альфа-фетопротеина в сыворотке крови матери связано с повышенным риском спектра приращения плаценты 14 15 16. Однако уровень альфа-фетопротеина в сыворотке крови матери является плохим предиктором спектра приращения плаценты и недостаточно точен, чтобы быть клинически полезным. Другие аналиты плаценты, связанные со спектром приращения плаценты, включают связанный с беременностью белок плазмы A, натрийуретический пептид про B-типа, тропонин, свободный β-hCG (мРНК) и плацентарный лактоген человека (бесклеточная мРНК) 16 17 18 19 20.Кроме того, другие предложенные маркеры аберрантной инвазии трофобластов, такие как общая внеклеточная мРНК плаценты, могут быть связаны со спектром приращения плаценты 21. Как и в случае с альфа-фетопротеином, они слишком неспецифичны для клинического использования.

Этиология и патофизиология

Наиболее популярная гипотеза относительно этиологии спектра приращения плаценты заключается в том, что дефект интерфейса эндометрий-миометрий приводит к нарушению нормальной децидуализации в области маточного рубца, что позволяет аномально глубоко закрепить ворсинки плаценты. и инфильтрация трофобласта 22.Несколько исследований показывают, что нарушения в полости матки вызывают повреждение границы раздела эндометрий-миометрий, тем самым влияя на развитие рубцовой ткани и повышая вероятность приросшей плаценты 22 23. Однако это объяснение не может объяснить редкое возникновение спектра приращения плаценты у нерожавшие женщины без каких-либо хирургических вмешательств на матке или других инструментов.

Диагностика спектра приросшей плаценты

Антенатальная диагностика спектра приросшей плаценты очень желательна, поскольку результаты оптимизируются, когда роды происходят в учреждении по уходу за матерями III или IV уровня до начала родов или кровотечения и во избежание разрыва плаценты 24 25 26 27.Основным методом антенатальной диагностики является акушерское ультразвуковое исследование. Признаки врастания, видимые при ультразвуковом исследовании, могут присутствовать уже в первом триместре; однако у большинства женщин диагноз ставится во втором и третьем триместрах. В идеале женщины с факторами риска для спектра приращения плаценты, такими как предлежание плаценты и ранее перенесенное кесарево сечение, должны быть обследованы акушерами-гинекологами или другими поставщиками медицинских услуг, обладающими опытом и знаниями в диагностике спектра приращения плаценты с помощью ультразвукового исследования.

Возможно, наиболее важной ультразвуковой ассоциацией спектра приросшей плаценты во втором и третьем триместрах является наличие предлежания плаценты, которое присутствует более чем в 80% случаев приращения в большинстве крупных серий 25 26 27. Другие отклонения шкалы серого, которые являются Спектр приращения плаценты, связанный с приращением плаценты, включает множественные сосудистые лакуны внутри плаценты, потерю нормальной гипоэхогенной зоны между плацентой и миометрием, уменьшение толщины ретроплацентарного миометрия (менее 1 мм), аномалии границы раздела сероза матки и мочевого пузыря и расширение плаценты в миометрий, сероза или мочевой пузырь 28 29.

Использование цветного доплеровского изображения может облегчить диагностику. Турбулентный лакунарный кровоток — наиболее частая находка спектра приросшей плаценты на цветном доплеровском изображении. Другие результаты допплерографии спектра приращения плаценты включают усиление субплацентарной васкуляризации, пробелы в кровотоке миометрия и сосуды, соединяющие плаценту с краем матки 9 28 29.

Хотя оценка клинического риска может быть наиболее важным инструментом для оценки спектра приращения плаценты, во многих исследованиях сообщается об очень высокой чувствительности и специфичности акушерского ультразвукового исследования в диагностике спектра приросшей плаценты.Например, в систематическом обзоре, включающем 23 исследования и 3707 беременностей, была отмечена средняя чувствительность 90,72% (95% ДИ, 87,2–93,6) и специфичность 96,94% (95% ДИ, 96,3–97,5%) 30. Некоторые из находки, наиболее тесно связанные со спектром приросшей плаценты, — это множественные лакуны и турбулентный поток 9 28 29 30. Хотя визуализация таких результатов на УЗИ может быть полезна в диагностике, ни одна из особенностей (или комбинаций признаков), связанных со спектром приросшей плаценты, надежно не предсказывает глубину Спектр инвазии или типа приросшей плаценты 22.

Эти отчеты могут переоценить точность ультразвукового исследования для диагностики спектра приросшей плаценты. Во-первых, существует значительная предвзятость, присущая отбору пациентов для исследования спектра приросшей плаценты. У большинства женщин, участвовавших в этих исследованиях, были основные факторы риска приращения плаценты, такие как предлежание и предыдущее кесарево сечение. Клиницисты, интерпретирующие изображения, знали о высоком риске априори. Однако многие из аномалий, связанных со спектром приросшей плаценты, обычны для нормальной плаценты при беременностях без спектра приросшей плаценты.Недавнее исследование с большим количеством женщин с предлежанием плаценты без спектра приращения плаценты отметило значительно более низкую чувствительность и специфичность 9. Хотя ультразвуковое исследование важно, отсутствие результатов ультразвукового исследования не исключает диагноза спектра приросшего плаценты; Таким образом, клинические факторы риска остаются столь же важными, как и предикторы спектра приращения плаценты по данным ультразвукового исследования. Таблица 1. Это особенно верно в регионах, где опыт ультразвукового исследования в выявлении особенностей спектра приращения плаценты может быть ограничен.

Во-вторых, между наблюдателями наблюдаются значительные различия в интерпретации результатов ультразвукового исследования спектра приросшей плаценты. Шесть экспертов, не знающих о клиническом статусе, существенно различались в своих прогнозах спектра приросшей плаценты на основе результатов ультразвукового исследования с общим каппа 0,47 (± 0,12), что отражает умеренное согласие 31. Чувствительность варьировалась от 53,4% до 74,4%, а специфичность от 70,8% до 94,8% 31. Эти данные иллюстрируют необходимость стандартизации определений ультразвуковых аномалий, связанных со спектром приросшей плаценты.Группа европейских экспертов опубликовала стандартизированное описание характеристик ультразвукового исследования спектра приращения плаценты 32, а международная группа разработала форму для стандартизированной отчетности результатов ультразвукового исследования спектра приращения плаценты 33. Однако эти рекомендации пока не получили широкого распространения в Соединенные Штаты.

Наконец, рекомендуется по возможности направлять женщин с клиническими факторами риска для спектра приросшей плаценты в центры, обладающие опытом и знаниями в области визуализации и диагностики состояния.Примечательно, что имеющиеся данные получены из центров, обладающих значительным опытом в области этого состояния, и результаты не могут быть распространены на учреждения без опыта управления спектром приращения плаценты. Кроме того, учитывая сообщенную точность ультразвукового исследования для диагностики спектра приросшей плаценты, высокая частота недиагностированного спектра приросшей плаценты предполагает, что направление к специалистам может увеличить частоту антенатальной диагностики 34. Однако нет данных, которые сравнивали бы диагностическую точность опытные врачи по сравнению с неопытными.

Беременность после кесарева сечения, хотя и редко, может быть диагностирована в первом триместре и в значительной степени связана с последующим спектром приращения плаценты при отсутствии лечения 35 36. Это происходит, когда гестационный мешок внедряется в окно матки на месте рубца после кесарева сечения. Риск спектра приращения плаценты приближается к 100%, если беременность продолжается 35 36. Другие признаки спектра приросшей плаценты в первом триместре, видимые при ультразвуковом исследовании, включают гестационный мешок, расположенный в нижнем сегменте матки, и наличие множественных сосудистых пространств неправильной формы. в пределах плацентарного ложа 28 29.

Магнитно-резонансная томография (МРТ) — еще один важный инструмент, используемый для антенатальной диагностики спектра приросшей плаценты. Особенности магнитно-резонансной томографии, связанные со спектром приросшей плаценты, включают темные внутриплацентарные полосы на Т2-взвешенном изображении, аномальное выпячивание плаценты или матки, нарушение зоны между маткой и плацентой, а также аномальные или дезорганизованные кровеносные сосуды плаценты 30. Точность определения МРТ для прогнозирования спектра приросшей плаценты достаточно хороша, с систематическим обзором, сообщающим о чувствительности 75–100% и специфичности 65–100% 30.В сумме общая чувствительность МРТ составила 94,4% (95% ДИ, 86,0–97,9), а специфичность — 84,0% (95% ДИ, 76,0–89,8), что сопоставимо с УЗИ 30. Эти данные следует интерпретировать с учетом осторожность, потому что исследования МРТ даже более подвержены систематической ошибке отбора, чем исследования УЗИ, потому что обычно только пациенты с неопределенным ультразвуковым исследованием или с очень высоким риском спектра приращения плаценты проходят МРТ.

Неясно, улучшает ли МРТ диагностику спектра приросшей плаценты по сравнению с результатами ультразвукового исследования 28 30.Магнитно-резонансная томография может быть полезна для диагностики сложных случаев, таких как заднее предлежание плаценты, и для оценки глубины инвазии при подозрении на перкрету 30 37 38. Однако доказательства очевидной ценности отсутствуют, и у МРТ есть недостатки, заслуживающие рассмотрения. Магнитно-резонансная томография дороже, чем УЗИ, и менее доступна; опыт, необходимый для интерпретации этих исследований, в настоящее время ограничен. Кроме того, недавнее исследование 78 женщин с подозрением на спектр приросшей плаценты показало, что МРТ подтвердила неправильный диагноз или неверно изменила диагноз на основании ультразвукового исследования в 38% случаев 39.Соответственно, МРТ не является предпочтительным рекомендуемым методом для первоначальной оценки возможного спектра приращения плаценты 40.

Оптимальные сроки и количество ультразвуковых исследований при подозрении на спектр приросшего плаценты неясны. Хотя многие клиницисты проводят ежемесячные ультразвуковые исследования, не было доказано, что такой протокол улучшает исходы у матери или новорожденного. Раннее ультразвуковое обследование пациентов из группы риска важно учитывать, чтобы обеспечить точное датирование и раннюю диагностику.Разумным подходом является выполнение ультразвукового исследования примерно на 18–20, 28–30 и 32–34 неделях беременности у бессимптомных пациентов. Это позволяет оценить разрешение предлежания, расположение плаценты для оптимизации времени родов и возможное вторжение в мочевой пузырь. Существует некоторая корреляция с длиной шейки матки и риском преждевременных родов с предлежанием (менее вероятно при более длинной шейке матки) 41 42 43, но длина шейки матки не была широко оценена в спектре приращения плаценты. Одно небольшое исследование не отметило увеличения риска преждевременных родов с короткой шейкой матки и приращением 44.Предлежание плаценты не является противопоказанием для трансвагинального ультразвукового исследования, и ультразвуковое исследование может предоставить важную информацию о спектре и предлежании плаценты в дополнение к длине шейки матки 35.

В идеале, женщины с подозрением на спектр приросшей плаценты, диагностированным в антенатальном периоде на основании изображений или клинических данных. Сообразительность должна предоставляться в центрах уровня III или IV, имеющих значительный опыт, когда это возможно, для улучшения результатов. Вставка 1. Предлагаемые показания для направления перед родами в Центры передового опыта в области плаценты с приросшими заболеваниями перечислены в соответствующей публикации и содержат рекомендации 45.Ресурсы, доступные в центрах с опытом и знаниями по уходу за женщинами с спектром приросшей плаценты, могут улучшить результаты 45. Направление к специалистам вскоре после подозрения на наличие спектра приросшей плаценты может облегчить консультирование и планирование и может повысить эмоциональный комфорт пациента при обращении к специализированному учреждению и клиницистам. В большинстве случаев спектр приросшей плаценты может лечиться совместно местными врачами при консультации с учреждением по уходу III или IV уровня, что позволяет свести к минимуму поездки и время вдали от семьи.

Актуальные аспекты оптимизации случая в запланированном спектре приращения плаценты

Предоперационная

Максимизация предоперационных значений гемоглобина
Проверка конкретных сроков запланированных родов
соответствующих возможностей)
Подтверждение проведения необходимых предоперационных консультаций
Учет потребностей пациента и его семьи с учетом временного переезда в центр передового опыта в области приращения плаценты

Интраоперационный

Подтверждение наличия необходимого хирургического опыта задействованы или доступны, или и то, и другое
Интраоперационная доступность ресурсов для оптимизации каждого случая
- например, Cell-saver, интраоперационное тестирование в пунктах оказания помощи, адекватные хирургические подносы и т. д. Необходимое урологическое оборудование
Проверка доступности сопутствующих услуг по мере необходимости (например, интервенционная радиология)
Координация банка крови с графиком или сроками лечения

Ведение

Антенатальная диагностика плаценты спектр accreta имеет решающее значение, поскольку дает возможность оптимизировать управление и результаты.Оптимальное ведение включает стандартизированный подход с использованием комплексной многопрофильной бригады по уходу, привыкшей к ведению спектра приращения плаценты 27 46. Такой подход чаще всего включает в себя наличие определенной группы для раннего сотрудничества. Эта команда, вероятно, будет включать, но не ограничивается, опытных акушеров и узких специалистов по медицине матери и плода, тазовых хирургов с продвинутым опытом (часто, но не исключительно, онкологов-гинекологов или хирургов женского таза и реконструктивных хирургов), урологов, интервенционных радиологов, акушеров-гинекологов. анестезиологи, реаниматологи, хирурги общей практики, хирурги-травматологи и неонатологи.Кроме того, должна быть налаженная инфраструктура и сильное руководство медсестер, привыкшее управлять послеродовым кровотечением высокого уровня, а доступ к банку крови, способному использовать протоколы массового переливания крови, должен помочь в принятии решений о месте доставки.

Роды в родильных домах с большим опытом, в которых есть такая команда скоординированного ухода и возможность получить дополнительные знания и ресурсы в случае тяжелого кровотечения, по-видимому, улучшают результаты 25 46 47.Опять же, это становится наиболее актуальным для женщин, у которых антенатальный диагноз очевиден и применяется модель уровней материнской помощи 3. Подобно неонатальным уровням помощи 3, региональная координация помощи тем женщинам с самым высоким риском тяжелой заболеваемости или смертности потенциал для улучшения результатов. Когда это возможно, признание необходимости в таком уходе, скоординированном дородовом переходе или совместном ведении ребенка до родов, в сочетании с родоразрешением в крупных региональных родильных домах, обещает свести к минимуму неблагоприятные исходы 3.Возможно, ни одно заболевание не соответствует этой концептуальной схеме больше, чем спектр приросшей плаценты, диагностированный в антенатальном периоде 46. Конечно, стабилизация и перенос во время родов с недавно выявленным приращением также является потенциальной стратегией в отдельных случаях (стабильность гемодинамики матери и местное учреждение не имеет опыта для лечения возможные осложнения). Стоит отметить, что даже в самых оптимальных условиях наблюдается значительная материнская заболеваемость, а иногда и смертность. Ведение «ожидаемого» и «неожиданного» спектра приращения плаценты более подробно обсуждается в следующих разделах.

«Ожидаемый» или антенатально диагностированный спектр приросшей плаценты

Диагноз, сделанный в ожидаемый период

Когда диагноз приросшего плаценты ставится в предшествующий период, важно включить консультирование о возможности прерывания беременности по показаниям матери учитывая значительные риски материнской заболеваемости и смертности 48. Однако в настоящее время нет данных, подтверждающих масштабы снижения риска, если таковые имеются. Кроме того, прерывание беременности при подозрении на спектр приросшей плаценты также сопряжено с риском, и все сложности консультирования должны выполняться медработниками, имеющими опыт выполнения этих процедур.Читателям рекомендуется ознакомиться с Практическим бюллетенем ACOG № 135,
Аборт во втором триместре,
для получения дополнительной информации о медицинских и хирургических соображениях, если требуется прерывание.

Предоперационные соображения и ведение

Несмотря на увеличение данных наблюдений в отношении спектра приращения плаценты, данных рандомизированных клинических исследований для руководства тактики мало. Большая часть информации получена из когортных исследований, ретроспективных серий случаев и мнений экспертов.Тем не менее, есть некоторые общепринятые стратегии. Соответствующие соображения на этапе предоперационного планирования были предложены и, вероятно, имеют значение для целей координации и оптимизации. Вставка 1.

При принятии решений о сроках родов необходимо уравновесить риски и преимущества для матери и плода или новорожденного. Похоже, что выполнение кесарева сечения с последующим немедленным кесаревым сечением гистерэктомии до начала родов улучшает исходы для матери, но оптимальные сроки остаются неясными 46.Анализ решений показывает, что 34 недели беременности являются оптимальными, учитывая способность большинства крупных центров справляться с неонатальными осложнениями на этом сроке беременности и повышенный риск кровотечения после 36 недель 26 49 50 51. Хотя индивидуальные факторы имеют значение, окно в 34 0/7–35 6/7 недель беременности предлагается в качестве предпочтительного гестационного возраста для планового кесарева сечения или гистерэктомии при отсутствии смягчающих обстоятельств у стабильной пациентки 52. В этом гестационном возрасте нет необходимости в амниоцентезе, поскольку данные о легочной зрелости не меняют клиническую картину. рекомендации по доставке.Более ранние роды могут потребоваться в случаях стойкого кровотечения, преэклампсии, родов, разрыва плодных оболочек, компрометации плода или развития сопутствующих заболеваний у матери. Выждать срок беременности более 36 0/7 недель не рекомендуется, поскольку примерно половине женщин со спектром приращения плаценты сроком более 36 недель требуются срочные роды из-за кровотечения. Использование антенатальных кортикостероидов для созревания легких уместно у женщин с дородовым диагнозом врастания и ожидаемыми родами до 37 0/7 недель гестации и соответствует текущим рекомендациям, основанным на гестационном возрасте 53.

Как указывалось ранее, по возможности рекомендуется проводить плановые роды в центре, в котором имеется такое состояние. В идеале предоперационная координация с анестезиологами, специалистами по охране здоровья матери и плода, неонатологами и опытными тазовыми хирургами (очень часто онкологическими гинекологами или хирургами женского таза и реконструктивными хирургами) может помочь в надлежащей подготовке и позволить женщине задать вопросы и получить консультации о высокой вероятности необходимость кесарева сечения или гистерэктомии и возможные осложнения, обсудите планирование анестезии и подготовьтесь к родам.Использование последовательной многопрофильной бригады улучшает исходы для матерей и может стимулировать внутреннее постоянное улучшение качества по мере накопления опыта той же самой группой 27 54.

Уведомление и сотрудничество с банком крови рекомендуется в сочетании с планированием родов и хирургическим вмешательством, учитывая частые случаи необходимость переливания большого объема крови. Это особенно актуально в случаях, когда сопоставление затруднено. Оценки периоперационной кровопотери при приросшей плаценте сильно различаются 1 55 56.Анемию во время беременности следует оценивать и лечить соответственно на основании конкретного диагноза. Оптимизация значений гемоглобина во время беременности имеет неявный смысл. Когда отмечается дефицит железа, могут быть приложены все усилия, включая оральную замену, внутривенные инфузии и, при показаниях, использование средств, стимулирующих эритропоэтин. Стратегии заблаговременного аутологичного донорства крови и серийной гемодилюции используются нечасто и обычно не рекомендуются.

Постельный режим (или снижение активности) или тазовый отдых, или и то, и другое, имеет недоказанную пользу во всех условиях, включая спектр приросшей плаценты, хотя в прошлом это часто рекомендовалось, особенно при кровотечении.Без имеющихся данных, которыми можно было бы руководствоваться на практике, клиницисты должны индивидуализировать решение об изменении активности или рекомендовать тазовый отдых женщинам со спектром срастания плаценты. Дородовое кровотечение, преждевременные роды и преждевременный разрыв плодных оболочек (также называемый преждевременным разрывом плодных оболочек) связаны с незапланированными родами, а также с материнской и неонатальной заболеваемостью 9 26 57. Женщинам с этими осложнениями, скорее всего, будет лучше госпитализация.

Кроме того, женщины с предлежанием и одним эпизодом кровотечения могут подвергаться повышенному риску последующего кровотечения 58 59.На решение о госпитализации также могут повлиять такие факторы, как удаленность от больницы или справочного центра и другие соображения логистики. Решения о госпитализации и деятельности должны основываться на индивидуальных предпочтениях каждого пациента.

Ценность предоперационной установки мочеточникового стента в случаях с отмеченным поражением мочевого пузыря неясна и остается на индивидуальной оценке 24. В случаях с подозрением на урологическое поражение рекомендуется сотрудничество с хирургом-урологом или гинекологом-онкологом.Роль предоперационной установки катетеров или баллонов в тазовые артерии для потенциальной интервенционной радиологической окклюзии также спорна 60 61 62. Сообщалось, что окклюзия подвздошной артерии снижает кровопотерю примерно в 63 64, но не во всех сериях случаев 60 65. Небольшая рандомизированная контролируемая испытание также не показало положительных результатов 66. Поскольку могут возникнуть серьезные осложнения, такие как повреждение артерий, окклюзия и инфекция 67, рутинное использование не рекомендуется.

Интраоперационные соображения и ведение

Предоперационное консультирование должно включать обзор запланированных и возможных альтернативных хирургических стратегий и осложнений.Наиболее общепринятым подходом к спектру приросшей плаценты является кесарево сечение гистерэктомии с оставлением плаценты на месте после рождения плода (попытки удаления плаценты связаны со значительным риском кровотечения). Многие стандартные рутинные оперативные процедуры, включая использование стандартной периоперационной антибиотикопрофилактики, остаются применимыми 68. Многие клиницисты быстро закрывают разрез матки, а затем проводят гистерэктомию после проверки того, что плацента не родится самопроизвольно.Попытки принудительного удаления плаценты часто приводят к обильному кровотечению и настоятельно не рекомендуются 24 26. Если антенатальный диагноз спектра приросшей плаценты неясен или предоперационный диагноз неясен, период интраоперационного наблюдения для спонтанного отделения плаценты матки целесообразен до тех пор, пока препараты для удаления матки на месте. Были использованы альтернативные консервативные подходы, направленные на сохранение фертильности, которые обсуждаются в следующих разделах.

Пациентам часто лучше всего помещать их в положение для дорсальной литотомии, чтобы обеспечить импровизированный доступ к влагалищу и мочевому пузырю, а также оптимальную хирургическую визуализацию таза.Из-за отсутствия сравнительных данных выбор кожного разреза остается на усмотрение оператора, хотя многие используют вертикальные разрезы для лучшего доступа и визуализации. Разумными альтернативами являются широкие поперечные разрезы, такие как разрез Мейларда или Чернея. Осмотр матки после входа в брюшину настоятельно рекомендуется для определения уровня инвазии плаценты и конкретного местоположения плаценты, что позволяет оптимизировать доступ к разрезу матки для родоразрешения и вероятной гистерэктомии.По возможности, разрез в матке должен избегать попадания плаценты, что иногда требует нетрадиционного разреза. Аналогичным образом, цистоскопия иногда необходима для определения анатомии, если при прямой визуализации подозревается поражение мочевого пузыря.

В большинстве случаев, когда необходима гистерэктомия, требуется полная гистерэктомия, потому что нижний сегмент матки или цервикальное кровотечение часто исключают супрацервикальную гистерэктомию 55. Тем не менее, обширное нагрубание сосудов со сложной анатомией является правилом, и в нем задействованы самые опытные тазовые хирурги. рекомендуется начинать.Тщательное рассечение забрюшинного пространства с вниманием к деваскуляризации тела матки в непосредственной близости от плаценты часто требуется, учитывая чрезмерную васкуляризацию и рыхлость пораженных тканей. Дальнейшие технические особенности выходят за рамки этого документа. Эти процедуры предпочтительно выполнять в центрах уровня III или IV, обладающих значительным опытом в области сращения плаценты.

В таких случаях критически важен тщательный мониторинг состояния объема, диуреза, продолжающейся кровопотери и общей гемодинамики.Рекомендуется частый и постоянный диалог между хирургическим, анестезиологическим и интраоперационным медперсоналом, чтобы все были постоянно осведомлены о текущем состоянии, продолжающейся кровопотере и ожиданиях относительно будущей кровопотери. Также настоятельно рекомендуется использовать контрольные списки кровотечений, учитывая их способность гарантировать, что все варианты рассмотрены, и никакие детали не будут упущены из-за сосредоточения внимания на хирургических вмешательствах. Постоянное внимание к кровопотере, гемоглобину, электролитам, газам крови и параметрам свертывания крови является ключевым моментом и может информировать почти в реальном времени об объективных потребностях в замене.Контролируемых исследований наилучших соотношений для замены продуктов крови в акушерстве не проводилось. Однако данные из других хирургических дисциплин подтверждают использование стратегии упаковки эритроцитов: свежезамороженной плазмы: тромбоцитов от 1: 1: 1 до 1: 2: 4 Таблица 2 69 70. Использование аутологичной технологии сохранения клеток является вариант, особенно с учетом того, что теоретические опасения относительно безопасности и рисков, связанных с фетальной кровью и другим мусором, были уменьшены с помощью современных технологий фильтрации 71 72 73.

Антифибринолитическая терапия — еще одна дополнительная терапия, которая может быть полезна в спектре срастания плаценты, особенно в условиях кровоизлияния.Транексамовая кислота подавляет деградацию фибрина и снижает кровотечение и смертность у неакушерских пациентов. Недавнее крупное многоцентровое международное рандомизированное клиническое исследование 74 показало снижение материнской смертности из-за кровотечения в случаях послеродового кровотечения, подвергшегося лечению транексамовой кислотой 74. Эти результаты, а также отсутствие увеличения числа нежелательных явлений, связанных с применением применения транексамовой кислоты у беременных и женщин в послеродовом периоде, некоторые авторитетные специалисты рекомендовали использовать транексамовую кислоту в случае послеродового кровотечения 75 76.Доза должна составлять 1 г внутривенно в течение 3 часов после рождения. Вторую дозу можно ввести через 0,5–23,5 часа, если кровотечение не проходит 75.

Профилактическое введение транексамовой кислоты во время родов после пережатия пуповины может снизить риск кровотечения с приросшей плацентой. Недавний метаанализ показал уменьшение кровотечений при профилактическом введении транексамовой кислоты во время кесарева сечения 77. Однако многие исследования имели ошибочный дизайн или небольшое количество пациентов, и были отмечены редкие, но серьезные побочные эффекты, такие как некроз коркового вещества почек. сообщили о послеродовом применении 78.Примечательно, что женщины с этим осложнением получали значительно более высокие дозы, чем рекомендуемые в настоящее время 75 78. Тем не менее, профилактическое использование в настоящее время не рекомендуется при рутинных родах кесарева сечения, и продолжаются крупные исследования. Профилактическое использование в спектре приросшей плаценты не изучено.

Несколько других факторов свертывания крови могут помочь в случаях рефрактерного кровотечения. В прошлом целью терапии фибриногеном было достижение уровней 100 мг / дл или выше, но это могло быть слишком низким во время беременности.Уровни менее 200 мг / дл связаны с тяжелым послеродовым кровотечением 79. Хотя криопреципитат может использоваться для увеличения фибриногена, концентраты фибриногена могут быть предпочтительны для снижения риска передачи вирусных патогенов. Эффективность переливания фибриногена при акушерских кровотечениях или прирастании плаценты неизвестна. Рекомбинантный активированный фактор VIIa использовался при лечении тяжелых и устойчивых послеродовых кровотечений. Минусами являются риск тромбоза и значительная стоимость.В двух больших сериях случаев, в которых участвовали некоторые пациенты с приросшей плацентой, были отмечены положительные ответы в 76–86% случаев. Тем не менее, было шесть тромбозов менее чем у 200 пациентов 33 80. Таким образом, использование в спектре приращения плаценты должно быть ограничено кровотечением после гистерэктомии с неудавшейся стандартной терапией.

Гипофибриногенемия является наиболее прогностическим биомаркером тяжелого послеродового кровотечения 79. В дополнение к стандартной оценке уровней фибриногена, гипофибриногенемию можно оценить с помощью функциональных анализов с использованием тестов вязкоупругой коагуляции, таких как тромбоэластография или ротационная тромбоэластометрия.Результаты этих тестов могут быть получены быстро, а обнаружение гипофибриногенемии с помощью ротационной тромбоэластометрии позволяет прогнозировать тяжесть послеродового кровотечения 81. Систематический обзор также отметил, что использование этих тестов снижает кровотечение и переливание крови, но не снижает заболеваемость или смертность при неакушерских кровотечениях 82. Польза ротационной тромбоэластометрии, особенно в спектре приросшей плаценты, неясна, но недавно было показано, что она снижает смертность в хирургии травм и других хирургических областях.

В случае неконтролируемого тазового кровотечения следует рассмотреть несколько процедурных стратегий. Перевязка подъязычной артерии может уменьшить кровопотерю, но ее эффективность не доказана, и она может быть неэффективной из-за коллатерального кровообращения. Кроме того, перевязка гипогастральной артерии может быть сложной и трудоемкой, хотя ее легко могут выполнить опытные хирурги. Использование интервенционной радиологии для эмболии гипогастральных артерий в случаях стойкого или неконтролируемого кровотечения может быть полезным.Интервенционная радиология особенно полезна, когда нет единственного источника кровотечения, который можно определить во время операции. Однако у нестабильных пациентов может быть сложно выполнять безопасные операции, а оборудование и знания доступны не во всех центрах. Другие методы лечения тяжелого и трудноизлечимого тазового кровотечения включают тампонирование тазовым давлением и компрессию или пережатие аорты. Тампон таза, хотя и не является стандартным лечением, может быть очень эффективным для стабилизации состояния пациента и замены продукта при остром неконтролируемом кровотечении.Упаковку можно оставить на 24 часа (с открытым животом и респираторной поддержкой) для оптимизации свертывания крови и гемостаза. Пережатие аорты, вероятно, лучше всего оставить для опытных хирургических консультантов или героических мер, учитывая потенциальный риск сосудистых осложнений при таком подходе.

Несколько других факторов следует учитывать при определении спектра кровоизлияния и приросшей плаценты. Пациентов следует держать в тепле, потому что многие факторы свертывания крови плохо работают, если температура тела ниже 36 ° C.Также следует избегать ацидоза. Если кровопотеря чрезмерна, часто определяемая как предполагаемая кровопотеря в 1 500 мл или больше, профилактические антибиотики должны быть повторно дозированы 68. Лабораторные исследования имеют решающее значение для лечения акушерского кровотечения. Исходная оценка в начале кровотечения должна включать количество тромбоцитов, протромбиновое время, частичное тромбопластиновое время и уровни фибриногена, которые обычно повышены у беременных. Быстрые и точные результаты могут облегчить управление переливанием, хотя протокол массового переливания не основан на лабораторных исследованиях.Таким образом, желательна разработка протокола, который позволяет получать быстрые результаты из централизованной лаборатории или тестирования на месте оказания медицинской помощи в отделении родовспоможения или в общей операционной.

Как и в любом случае неконтролируемого кровотечения, следует помнить следующие ключевые концепции: лечить пациента на основе клинических проявлений изначально и не ждать результатов лабораторных исследований, держать пациента в тепле, быстро переливать кровь и при переливании крови в условиях острой кровотечение, обязательно переливайте эритроциты, свежезамороженную плазму и тромбоциты в фиксированном соотношении.

Послеоперационные соображения и ведение

Учитывая обширное хирургическое вмешательство, пациентам с приросшей плацентой требуется интенсивный гемодинамический мониторинг в раннем послеоперационном периоде. Часто это лучше всего сделать в отделении интенсивной терапии, чтобы обеспечить стабилизацию гемодинамики и геморрагии. Настоятельно рекомендуется тесное и частое общение между операционной бригадой и бригадой немедленного послеоперационного периода. Послеоперационные пациенты с приросшей плацентой подвергаются особому риску продолжающегося абдоминально-тазового кровотечения, перегрузки жидкостью в результате реанимации и других послеоперационных осложнений, учитывая характер операции, степень кровопотери, возможность полиорганного повреждения и необходимость поддерживающих усилий.

Особенно важно постоянно следить за продолжающимся кровотечением. Акушеры и другие поставщики медицинских услуг должны иметь низкий порог для повторной операции в случае подозрения на продолжающееся кровотечение. Интервенционные радиологические стратегии тазовых сосудов могут быть полезны, но не все случаи поддаются этим менее инвазивным подходам, и их использование следует рассматривать в индивидуальном порядке. Клиническая бдительность в отношении таких осложнений, как почечная недостаточность; печеночная недостаточность; инфекционное заболевание; нераспознанное повреждение мочеточника, мочевого пузыря или кишечника; отек легких; и необходима разнообразная внутрисосудистая коагуляция.Наконец, необходимо обратить внимание на небольшую, но реальную возможность синдрома Шихана (также известного как послеродовой некроз гипофиза), учитывая клинический сценарий и возможность гипоперфузии.

Несмотря на антенатальную диагностику спектра приращения плаценты и тщательное планирование родов, возможно, что у пациента могут развиться неожиданные осложнения, которые могут быть или не быть связаны со спектром приросшей плаценты и потребовать внеплановых родов.

«Неожиданное» и незапланированное интраоперационное распознавание спектра приросшей плаценты

Иногда спектр приросшей плаценты неожиданно распознается во время кесарева сечения, либо до разреза матки (оптимально), либо после вскрытия матки, рождения плода и попытки удалить плаценту не увенчались успехом.Также возможно поставить диагноз спектра приросшей плаценты после родов через естественные родовые пути. Уровень и возможности ответа будут варьироваться в зависимости от местных ресурсов, времени и других факторов. Однако важно, чтобы все учреждения, осуществляющие роды, рассмотрели возможность случая спектра приращения плаценты и имели планы по ведению или быстрой стабилизации состояния пациентов в ожидании перевода в учреждение более высокого уровня (в соответствии с установленными институциональными соглашениями) 3.С этими оговорками применимо несколько общих принципов.

Если на основании внешнего вида матки подозревается спектр приросшей плаценты и нет смягчающих обстоятельств, требующих немедленных родов, наблюдение следует временно приостановить до получения оптимальной хирургической экспертизы. Кроме того, следует предупредить команду анестезиологов и уделить внимание общей анестезии, обеспечить дополнительный внутривенный доступ, заказать продукты крови и предупредить персонал интенсивной терапии.Если возможно, технологии спасения клеток должны быть внесены в операционную. Терпение со стороны основной оперативной группы является ключевым моментом, и они не должны действовать до тех пор, пока обстоятельства не будут оптимизированы. Если мобилизация такой бригады невозможна, целесообразно рассмотреть возможность стабилизации и переноса при условии стабильности матери и плода.

Многие из тех же принципов применимы, когда спектр приросшей плаценты случайно обнаружен при уже открытой матке сразу после родов.После того, как диагноз спектра приросшей плаценты установлен и становится ясно, что удаление плаценты не будет происходить с помощью обычных маневров, следует рассмотреть возможность быстрого закрытия матки и проведения гистерэктомии как можно более осмотрительно. Мобилизация необходимых ресурсов должна происходить одновременно с продолжающейся гистерэктомией совместно с медперсоналом операционной и анестезиологической бригадой. Если после рождения плода состояние пациента стабильно и центр не может выполнить гистерэктомию в оптимальных условиях, следует рассмотреть возможность перевода.Следует рассмотреть возможность проведения временных маневров, тампонирования живота, инфузии транексамовой кислоты и переливания местными продуктами.

Консервация матки и выжидательная тактика

Консервация матки
, называемое здесь консервативным лечением, обычно определяется как удаление плаценты или маточно-плацентарной ткани без удаления матки.
Будущее управление
определяется как выход из плаценты частично или полностью на месте.Поскольку спектр приросшей плаценты потенциально опасен для жизни, гистерэктомия является типичным лечением. Консервативный или выжидательный подходы следует рассматривать редко и индивидуально. Основными осложнениями лечения приращения плаценты являются потеря будущей фертильности, кровотечение и повреждение других органов малого таза. Чтобы уменьшить эти осложнения, некоторые рекомендуют консервативное или выжидательное лечение у пациентов со спектром приращения плаценты 83 84.

Как определено ранее, консервативное лечение — это удаление плаценты или маточно-плацентарной ткани без удаления матки.У пациентов с фокальным прилеганием плаценты удаление плаценты путем ручного или хирургического удаления с последующим восстановлением образовавшегося дефекта в некоторых случаях было связано с сохранением матки 83. Хотя рандомизированные исследования, сравнивающие гистерэктомию с этим подходом, недоступны, это Очевидно, что при таком подходе кровопотеря значительно меньше у пациента с небольшим дефектом. У пациентов со слишком большим дефектом для последующего исправления есть данные, которые предполагают, что блочное удаление всего маточно-плацентарного дефекта с последующим закрытием матки приводит к снижению кровопотери и поддерживает потенциальную фертильность 85.В качестве альтернативы, в недавнем отчете, только удаление плаценты с последующим введением баллона Бакри было успешным в предотвращении гистерэктомии у 84% (16/19) пациентов со спектром врастания плаценты 86. Примечательно, что эти консервативные подходы были описаны только в небольшое количество случаев, и неясно, все ли включенные пациенты действительно имели спектр приросшей плаценты. Соответственно, эффективность остается неопределенной.

У пациентов с более обширным спектром приросшей плаценты выжидательная тактика считается исследовательским подходом.При выжидательной тактике пуповину перевязывают рядом с плацентой, и всю плаценту оставляют на месте, или только спонтанно отделяющуюся плаценту удаляют перед закрытием матки. При оценке выжидательной тактики данные ограничены сериями случаев. В самой большой серии 22% (36/167) пациентов потребовалась гистерэктомия после попытки выжидательной тактики, тогда как 78% (131/167) не нуждались в гистерэктомии 87. Эти данные согласуются с другими меньшими сериями случаев, когда требовалась гистерэктомия. у 42% (14/33) и 94% (17/18) пациентов 88 89.В более крупной серии пациентов с успешным выжидательным такированием среднее время инволюции плаценты составляло 13,5 недель. Из 36 пациенток, которым потребовалась гистерэктомия, у 18 были первичные неудачи, произошедшие в течение 24 часов после первичного кесарева сечения, и у 18 были отсроченные неудачи, произошедшие более чем через 24 часа после родов 87. Все ранние неудачи и большинство вторичных неудач были вторичными по отношению к увеличению кровотечения. . Помимо кровотечений, инфекция или фебрильная заболеваемость были обычным явлением и встречались у 28% (47/167) пациентов, но были показанием к гистерэктомии только у 14% (5/36) пациентов, у которых выжидательная тактика не была успешной. Тяжелая заболеваемость
, определяемый как сепсис, септический шок, перитонит, некроз матки, свищ, повреждение соседних органов, острый отек легких, острая почечная недостаточность, тромбофлебит глубоких вен или тромбоэмболия легочной артерии, или смерть наступила у 6% (10/167) пациентов с 70% (7/10) этих тяжелых исходов приходятся на группу отсроченной гистерэктомии. Материнский сепсис возник у 70% (7/10) пациентов с тяжелой заболеваемостью 87.

Степень успеха с
выжидательная тактика
, определяемый как выход из плаценты in situ, спектр приросшей плаценты, по-видимому, коррелирует со степенью аномалии прикрепления плаценты.В серии случаев, описанных ранее, частота неудач выжидательной тактики составила 44% (8/18) у пациентов с перкретой по сравнению с 7% (10/149) у пациентов с другими менее обширными дефектами 87. Кроме того, тяжелые неблагоприятные исходы Частота осложнений также увеличилась до 17% (3/18) в группе с перкретой плаценты по сравнению с 5% (7/149) в группе без перкрета. Этот результат согласуется с небольшой серией случаев и систематическим обзором, в котором сообщается, что 44% (25/57) пациентов с перкретой в конечном итоге потребовалась гистерэктомия, хотя основная заболеваемость была выше и имела место в 42% (24/47) 90.Хотя эти результаты с выжидательной тактикой являются многообещающими, неясно, действительно ли у этих женщин был спектр приросшей плаценты, поскольку успешные случаи не имели гистологического подтверждения; В целом, серия случаев выжидательной тактики включала гораздо меньше женщин с традиционными факторами риска, такими как предлежание и предшествующее кесарево сечение, чем случаи, о которых сообщалось с использованием плановой кесаревой гистерэктомии 90. Таким образом, вероятность благоприятных исходов может быть переоценена.

Принимая во внимание эти ограниченные опубликованные данные вместе и принятый подход к гистерэктомии для лечения спектра приращения плаценты, консервативное ведение или выжидательное ведение следует рассматривать только в тщательно отобранных случаях спектра приращения плаценты после подробного консультирования о рисках, неопределенных преимуществах и эффективности и должны считаться следственными.

Дополнения к консервативному и выжидательному лечению

Помимо оставления плаценты in situ, исследователи использовали дополнительные меры для уменьшения кровопотери, ускорения реабсорбции плаценты или того и другого. Методы включали деваскуляризацию матки с размещением баллона маточной артерии, эмболизацией или лигированием и введением метотрексата после родов 87 88 89.

Использование метотрексата для выжидательного лечения спектра приращения плаценты поддерживается некоторыми авторами, которые утверждают, что это ускорит инволюцию и резорбцию плаценты 91 .Биологическая правдоподобность этой предпосылки может быть поставлена под сомнение, поскольку метотрексат нацелен на быстро делящиеся клетки, а деление плацентарных клеток в третьем триместре ограничено. Кроме того, метотрексат потенциально может вызывать гематологическую и нефрологическую токсичность у матери и противопоказан при грудном вскармливании из-за неонатальной заболеваемости 83 87. В большой серии случаев выжидательной терапии спектра приращения плаценты была одна смерть матери, которая была приписана тяжелой токсичности метотрексата. и последующий септический шок 87.Учитывая недоказанную пользу и возможный вред, метотрексат для ускорения резорбции плаценты не рекомендуется. 83.

Для пациентов с выжидательной тактикой плацентарной ткани со стойким кровотечением или без него в качестве дополнительного лечения была предложена гистероскопическая резекция остатков плаценты. В самой большой серии, в которой были обозначены конкретные исходы, 12 женщинам со стойкой тканью плаценты была выполнена гистероскопическая резекция, и только одной потребовалась последующая гистерэктомия 92.Половине женщин потребовалось более одной процедуры, а одной трети — более двух процедур. Из 11 успешных случаев у девяти женщин возобновилась нормальная менструация. Фокусированное ультразвуковое исследование высокой интенсивности также использовалось в сочетании с гистероскопической резекцией. Процедура была признана успешной у всех 25 пациентов, но у 9 потребовалось более одной гистероскопической резекции 93. У двух пациенток во время резекции были перфорации матки, что было связано с истончением стенки матки при высокоинтенсивном сфокусированном ультразвуковом исследовании; у одного был геморрагический шок, и ему потребовалось экстренное восстановление матки.Учитывая эти ограниченные данные, частоту нежелательных явлений и долю пациентов, которым потребовалась повторная процедура, рутинная гистероскопическая резекция с предшествующей высокоинтенсивной фокусированной ультрасонографией или без нее не рекомендуется.

Отсроченная интервальная гистерэктомия

Отсроченная интервальная гистерэктомия является производным от выжидательного подхода к спектру срастания плаценты, за исключением того, что будущая фертильность не рассматривается, а минимизация кровопотери и повреждения тканей являются первоочередными задачами.Пациенты с percreta плаценты являются оптимальными кандидатами для этой процедуры, потому что у них повышенный риск кровопотери и повреждения тканей, если гистерэктомия выполняется во время кесарева сечения 94. В самой большой серии на сегодняшний день 13 женщин с подозрением на percreta плаценты перенесли отсроченную гистерэктомию. в среднем 41 день после планового кесарева сечения 95. Общая кровопотеря при первичном кесаревом сечении составила 900 мл и 700 мл при отсроченной гистерэктомии, что ниже медианы 3500 мл кровопотери при первичном удалении в крупнейшем обзоре 94 .Кроме того, переливание крови потребовалось 46% (6/13) пациентов, но ни одному из пациентов не потребовалось переливание большого объема, превышающего 4 единицы. Это очень выгодно по сравнению с универсальной частотой переливания 100% 96 97 и скоростью переливания большого объема 42% более чем 10 единиц, о которых сообщалось 96, когда перкрета удаляется во время первичной операции. Что касается повреждения органа, случайная цистотомия была зарегистрирована у двух пациентов, а повреждение мочеточника — у одного. Ни одному пациенту не потребовалась резекция мочевого пузыря.Кроме того, 23% (3/13) пациентов смогли пройти роботизированную гистерэктомию и избежать повторной лапаротомии. Хотя эти предварительные данные обнадеживают, использование этого метода требует осторожности. Количество зарегистрированных случаев невелико, и они были выполнены в одном академическом медицинском центре. Соответственно, при консультировании следует учитывать значительную неопределенность в отношении эффективности и значительных потенциальных рисков, и этот подход следует рассматривать как исследовательский без дополнительных данных.

Future Fertility

Ожидаемое лечение спектра приращения плаценты, по-видимому, оказывает минимальное влияние на последующую фертильность, но сопряжено с высоким риском рецидива прироста плаценты.В большой группе женщин, наблюдаемых после выжидательной тактики, 30% (27/91) желали последующей беременности 98. Три женщины пытались забеременеть в течение приблизительно 1 года, и 24 женщины имели 34 беременности. Из 32 продолжающихся беременностей 10 были выкидышами, 1 была внематочной беременностью и 21 родила после 34 недель беременности. Из родов в третьем триместре у 6 из 21 женщины (28,6%) был спектр повторных приращений плаценты. В других исследованиях сообщалось об аналогичных показателях успешной беременности, а также описывалось увеличение частоты рецидивов в спектре приращения плаценты от 13.От 3% до 22,8% 8 99.

Резюме

Спектр приросшей плаценты становится все более распространенным и ассоциируется со значительной заболеваемостью и смертностью. Знание факторов риска и опыт дородовой визуализации могут помочь в постановке диагноза. Подготовка к родам и послеродовой уход должны включать междисциплинарную команду и консультации в раннем дородовом периоде с учетом уровня материнской помощи. 3. Кесарево сечение гистерэктомии может быть сложной задачей и должно выполняться самыми опытными хирургами.Из-за риска внутриродовых и послеродовых кровотечений у женщин со спектром приросшей плаценты центры ухода за этими пациентами должны иметь возможность быстро мобилизовать продукты крови для переливания. Если спектр приросшей плаценты встречается во время родов без предварительного подозрения или диагноза и нет смягчающих обстоятельств, требующих немедленного родоразрешения, следует предупредить персонал анестезиолога и приостановить рассмотрение дела до тех пор, пока не будет получен оптимальный хирургический опыт.Если в родильном центре нет опыта для выполнения гистерэктомии, а состояние пациента стабильно после родов, пациентку следует перевести в учреждение, которое может оказать необходимую помощь. Принимая во внимание эти ограниченные опубликованные данные и принятый подход к гистерэктомии для лечения спектра приращения плаценты, консервативное ведение или выжидательную тактику следует рассматривать только в тщательно отобранных случаях спектра приращения плаценты после подробного консультирования о рисках, неопределенных преимуществах и эффективности и следует считаться следственным.

Дополнительная информация

Американский колледж акушеров и гинекологов обнаружил дополнительные ресурсы по темам, связанным с этим документом, которые могут быть полезны акушерам-гинекологам, другим поставщикам медицинских услуг и пациентам. Вы можете просмотреть эти ресурсы на
www.acog.org/More-Info/PlacentaAccreta
.

Эти ресурсы предназначены только для информации и не могут быть исчерпывающими. Обращение к этим ресурсам не означает одобрения Американским колледжем акушеров и гинекологов организации, веб-сайта организации или содержания ресурса.Ресурсы могут быть изменены без предварительного уведомления.

855. Моксидектин (серия пищевых добавок ВОЗ 36)

855. Моксидектин (серия пищевых добавок ВОЗ 36)

МОКСИДЕКТИН

Первый проект подготовил
Д-р К. Вудворд, Управление ветеринарных лекарств,
Министерство сельского хозяйства, рыболовства и продовольствия, Аддлстон,
Суррей, Англия

Объяснение

Биологические данные
Биохимические аспекты
Поглощение, распределение и выведение
Биотрансформация

Токсикологические исследования
Исследования острой токсичности
Краткосрочные исследования токсичности
Долгосрочные исследования токсичности / канцерогенности
Исследования репродуктивной токсичности
Специальные исследования эмбриотоксичности и / или тератогенности
Специальные исследования генотоксичности
Специальные исследования раздражения кожи
Специальные исследования раздражения глаз
Специальные исследования кожной сенсибилизации
Специальные исследования фармакодинамических эффектов

Комментарии

Оценка

использованная литература

1.ОБЪЯСНЕНИЕ

Моксидектин ранее Комитетом не рассматривался.
Моксидектин - противопаразитарный препарат, который используется для борьбы с рядом заболеваний.
внутренние и внешние паразиты у овец, крупного рогатого скота и оленей. Его
химическая структура показана на Рисунке 1, странице 1.

Моксидектин синтезируется из промежуточного немадектина,
Ф-альфа. Состав конечного продукта не менее 90%.
моксидектин, содержащий не более 4% F-альфа и родственных минор
компоненты. Остальное составляют продукты реакции
производственный процесс, с общим содержанием моксидектин-связанных
соединений не более 9% (American Cyanamid, 1994a, b).2. БИОЛОГИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ

2.1 Биохимические аспекты

2.1.1 Поглощение, распределение и выведение

Фармакокинетические исследования были проведены с ¹⁴ C-меченными
моксидектин.

2.1.1.1 Крысы

Группам крыс Sprague-Dawley (2 / пол / группа) давали по одному.
пероральные дозы 1,5 мг / кг массы тела ¹⁴ C-моксидектин в кукурузном масле и моче,
фекалии и выдыхаемый воздух исследовали через 24, 48 и 72 часа после введения дозы.
Примерно 92% и 95% радиоактивности было устранено в
фекалии у самцов и самок соответственно.Менее 0,7% было обнаружено в
моча и отсутствие радиоактивности в выдыхаемом воздухе (Wu, 1991a).

В отдельном исследовании группы из 5 самцов и 5 самок крыс были
при однократных дозах 1,5 мг / кг массы тела или 12 мг / кг массы тела ¹⁴ C-моксидектин в
кукурузное масло через желудочный зонд. Третья группа из 15 самцов и 15 самок крыс была
учитывая пероральные дозы 1,5 мг / кг массы тела / день ¹⁴ C-моксидектин в течение 7 дней. В
животным, получавшим однократные пероральные дозы моксидектина, 75-80%
радиоактивность была обнаружена в фекалиях и менее 1% в моче.Остатки
моксидектина были в 20 раз выше в жирах, чем в других тканях, и в
7-дневное исследование с повторной дозой не выявило признаков биоаккумуляции.
Период полураспада в жировой ткани, мышцах и почках / печени составлял 11,5,
3,9 и 2,4 дня соответственно (Wu, 1991b).

2.1.1.2 Овцы

Восемь овец получили однократные пероральные дозы ¹⁴ C- или
² H-моксидектин в дозе 0,2 мг / кг массы тела. Полное восстановление
введенная доза составила 52% с фекалиями и менее 1% с мочой.
(Афзал, 1991а).После орального введения в / в. или п. введение 0,2 мг / кг массы тела
¹⁴ C-моксидектин для овец, t _max для всего ¹⁴ C в крови после
пероральное дозирование составляло 9 часов с C _max, равным 9 г / кг эквивалентов моксидектина.
Период полувыведения составил 19,5 часов. Последний был похож на
t _1/2 после в.в. администрация (26 ч). На основе относительных AUC
для орального и в / в. дозовые группы, около 23% пероральной дозы составляли
впитывается. С s.c. дозирования, t _max составлял 8 часов с C _max
12 г / кг эквивалента. Среднее поглощение п / к доза составила 76%
(Афзал, 1991b).

После приема внутрь дозы моксидектина 0,2 мг / кг массы тела самые высокие уровни
остатки были обнаружены в жире через 7, 14 и 21 день после введения дозы
(Бергер, 1991; ДеЛэй, 1991а).

В исследовании ¹⁴ C были обнаружены высокие уровни моксидектина в жире.
после орального и п / к введение овцам (Wu, 1990a; Wu, 1990b).

Аналогичные результаты были получены в предварительном исследовании, в котором овцы
дали 2 с.c. инъекции, каждая по 0,2 мг / кг массы тела, с интервалом в 10 дней
(DeLay 1991a, b; DeLay, 1994; Mortimer, 1994).

2.1.1.3 Олень

Двадцати благородным оленям вводили моксидектин 0,5 мг / кг массы тела в виде 5% -ного раствора.
поливать раствор. Животных умерщвляли через 7, 14, 21 или 28 дней после
лечение. Самый высокий уровень остатков был обнаружен в жире у 7 человек.
(126 г / кг) и 28 дней (31 г / кг), тогда как уровни в других тканях
были низкими на 7 день (<24 г / кг) (DeLay, 1993).

2.1.1.4 Крупный рогатый скот

Группа из 3-х голов крупного рогатого скота получила одиночный s.c. инъекция смеси
из ¹⁴ C- и ² H-моксидектин в дозе 0,2 мг / кг массы тела. До 58%
доза была восстановлена с фекалиями и 3% или меньше с мочой. В
самые высокие уровни остатков были обнаружены в жире (900, 635 и 275 г / кг).
на 7, 14 и 28 дни соответственно), с 109, 77 и 31 г / кг в
печень, 42, 38 и 13 г / кг в почках и 21, 10 и 4 г / кг в мышцах
на 7, 14 и 28 дни соответственно. Периоды полураспада для очистки от
ткани были 12-14 дней для жира и 9-12 дней для печени, почек и
мышца (Зулалян, 1991а).После s.c. введение 0,2 мг / кг массы тела ¹⁴ C-моксидектин в
крупный рогатый скот, C _max в сыворотке наблюдался через 8 часов после дозирования с пиковым уровнем сыворотки.
уровни эквивалентов моксидектина 60 г / кг. Период полувыведения
составило 56 часов на основе исходного моксидектина и 76 часов на основе радиоактивной метки.
При внутривенном введении существенных различий не наблюдалось. дозы 0,2 мг / кг массы тела
были даны (Зулалян, 1991b).

Несколько других исследований также продемонстрировали, что жир - это
ткань-мишень для остатков моксидектина после местного или с.c.
администрации (DeLay, 1992a-d; Garces, 1992; Miller 1989; Rooney
1991а). Аналогичные результаты были сделаны у телят (Руни, 1991b), и
относительно высокие уровни были обнаружены в s.c. места инъекций
(Руни, 1991c).

Моксидектин выделялся с молоком крупного рогатого скота после подкожного введения.
инъекция 0,2 мг / кг массы тела. Концентрации были 103 г / кг и 132 г / кг.
при утреннем и послеобеденном доении на следующий день после обработки 23 г / кг
на 7-й день, <10-12 г / кг на 21-й день и <10 г / кг на 22-й день после
администрация (Гарсес, 1994; Руни, 1992).2.1.2 Биотрансформация

2.1.2.1 Крысы

После однократной пероральной дозы 1,5 или 12 мг / кг массы тела или 1,5 мг / кг
м.т. / день в течение 7 дней, 85-99% было извлечено с фекалиями, основным компонентом
исходный препарат (85%). Шесть второстепенных метаболитов были обнаружены в
печень и кал. Это были производные 23-кето, некоторые
моногидроксилированные соединения, гидроксиметил C-14 и C-4
гидроксиметильные соединения. Эти метаболиты были отмечены и после
моксидектин инкубировали in vitro с микросомами печени крысы.
(Ву, 1991b).2.1.2.2 Овцы

У овец, получавших моксидектин перорально, метаболиты фекалий
и те, что были обнаружены в печени, были качественно похожи. Главным
фекальный метаболит представлял собой 9-моногидроксилированное производное моксидектина,
в основном C-29 / C-30 (Афзал 1991a).

2.1.2.3 Крупный рогатый скот

Пять метаболитов были идентифицированы в печени, почках и мышцах
крупному рогатому скоту дали моксидектин путем местного применения. Из них двое были
идентифицированы как метаболиты C-29 / C-30 и гидроксиметил C-14
производная (Wu, 1992).В другом исследовании было обнаружено, что остатки фекалий и тканей
качественно похожи. Шесть метаболитов были идентифицированы как
моногидроксилированные и дигидроксилированные производные моксидектина. В
основным компонентом было гидроксиметильное производное C-29 / C-30 (зулалян,
1991).

2.2 Токсикологические исследования

2.2.1 Исследования острой токсичности

Результаты исследований острой токсичности моксидектина:
суммированы в таблице 1. Моксидектин был умеренно токсичным после перорального и
я.п. введение крысам и мышам. Это было несколько менее токсично после
s.c. введение этим видам и низкой токсичности для кроликов
после кожного нанесения на неповрежденную кожу 24-часовым окклюзионным
заправка.

В пероральных исследованиях на мышах основными клиническими признаками были:
снижение активности; выжившие животные полностью выздоровели к 4-му дню. Нет
грубые отклонения были замечены у умерших животных или у убитых
на 14 день. Подобные результаты были получены у мышей, которым вводили i.p. дозы
моксидектин.У крыс, получавших пероральные дозы моксидектина, снижалась активность,
прострация, тремор, хромодакриорея, снижение дыхания,
диарея, гиперчувствительность к прикосновениям и звукам, носовое кровотечение
произошел. Заложенность печени, почек и легких наблюдалась в
животные, которые умерли, но животные, которые были принесены в жертву в конце
14-дневный период наблюдения отклонений от нормы не выявил. Подобные знаки и
эффекты были отмечены у крыс, которым вводили i.p. дозы моксидектина.

У кроликов, получавших кожное лечение, явных признаков токсичности отмечено не было.
с моксидектином.Таблица 1. Острая токсичность моксидектина.

Маршрут по половому признаку видов LD ₅₀ Ссылка
(мг / кг массы тела)

Мышь M & F oral 84 Fischer, 1990a
Форал 42 Фишера, 1990a
Форал 50 Фишер, 1990b
M & F i.п. 86 Фишер, 1990b
M&F s.c. 263 Фишер, 1990c.

Крыса M & F орал 106 Фишер, 1990d
M & F i.p. 394 Фишер, 1990e.
M&F s.c. & gt640 Фишер, 1990f
M&F вдых. 3,28 мг / л по Хершману, 1991 г.
(5 ч LC ₅₀)

Крупный рогатый скот, обработанный до 10-кратной (2 мг / кг массы тела) рекомендованной
терапевтическая доза (0.2 мг / кг массы тела) подкожно инъекция показала только легкую
депрессия и атаксия, которые вскоре прошли. Побочных эффектов не было.
наблюдается при 3-кратном (0,6 мг / кг массы тела) или 5-кратном (1,0 мг / кг массы тела) терапевтическом
доза (Goodale, 1989; Руни, 1989a; Руни, 1989b).

Кожные дозы 12,5 мг / кг массы тела (в 25 раз больше терапевтической дозы).
не были токсичными для крупного рогатого скота (Epperson, 1993). Подобные выводы были
наблюдается у телят (Kieran & Cobb, 1992).

Никаких побочных эффектов не наблюдалось у ягнят, получавших 0,4 мг / кг м.т. или
1.0 мг / кг массы тела (2- и 5-кратная терапевтическая доза) пероральным вливанием
(Киран и Кобб, 1991). УНВЭ у овец составлял 2,0 мг / кг м.т. (в 10 раз больше, чем у овец).
терапевтическая доза) после п / к инъекция; дозы сверх этого произведены
слюноотделение, диурез, тремор, прострация и атаксия (Guerino, 1991).

2.2.2 Краткосрочные исследования токсичности

2.2.2.1 Мыши

Группы мышей CD-1 (5 / пол / группа) давали в течение 28 дней 0, 34,
75, 100, 125 или 150 мг / кг диетического моксидектина, что равно 0, 6,9, 18, 23,
24 или 32 мг / кг массы тела / день.Признаки токсичности включали тремор, гиперчувствительность к прикосновениям,
и окрашенный мочой мех у мышей, получавших 18, 23 и 24 мг / кг массы тела / день.
Смертность была высокой в трех группах с самыми высокими дозами (80-100%; все мыши
учитывая самый высокий уровень диеты умер). В группе давали 18 мг / кг.
bw / день, 1 животное умерло, но не было смертельных случаев в самой низкой дозе
группа.

Никакого влияния на гематологию не отмечалось ни в одной из групп, получавших дозу.
и не было никакого влияния на абсолютный или относительный вес органов.Нет
грубые или микроскопические изменения наблюдались в любом из подвергнутых лечению
животные. УНВЭ в этом исследовании составлял 6,9 мг / кг м.т. / день (Fischer, 1989a).

2.2.2.2 Крысы

Группам крыс Sprague-Dawley (5 / пол / группа) давали 0, 100,
200, 400 или 600 мг моксидектина / кг рациона, что равно 0, 12, 23, 26 или
31 мг / кг массы тела / день в течение 28 дней. Признаки токсичности наблюдались со дня
1 исследования на животных, получавших три самые высокие дозы. Эти
включали атаксию, тремор, слюноотделение, пилоэрекцию и диурез.В
самый низкий уровень, гиперчувствительность к прикосновениям отмечена у мужчин в сутки
2 (5/5) и 3 (1/5) исследования.

Все животные в двух группах с самой высокой дозой умерли к 8-му дню, и
2 крысы-самки, которым давали 23 мг / кг массы тела / день, погибли в течение
учиться. В группе с самой низкой дозой летальных исходов не было. Еда
потребление и прибавка массы тела не изменились в группе с самой низкой дозой
но были значительно подавлены в трех группах с самыми высокими дозами.

Воздействия на относительный или абсолютный вес органов у
любая группа, связанная с приемом моксидектина.В двух самых высоких дозах
уровни и у животных, которые умерли на уровне 23 мг / кг массы тела / день, диффузный
атрофия печени, почек, сердца, селезенки, надпочечников, щитовидной железы,
произошли яички, яичники и придатки яичка, что типично для изменений
часто наблюдается у животных с анорексией. У животных аномалий не было.
при самом низком уровне дозы, а также у выживших крыс при введении 23 мг / кг
ч / д моксидектин. NOEL не был идентифицирован в этом исследовании, потому что
гиперчувствительность к прикосновениям была отмечена у нескольких крыс в самой низкой
дозовая группа на 2-й и 3-й дни (Fischer, 1988).Группы крыс Sprague-Dawley (10 / пол / группа) получали диету.
с содержанием моксидектина 0, 25, 50, 100 или 150 мг / кг корма, что равно
0, 1,9, 3,9, 7,9 или 12 мг / кг массы тела / день в течение 13 недель. Признаки токсичности
у животных, получавших самую высокую дозу, включалась гиперчувствительность к прикосновению,
вялость, агрессивное поведение, тремор и окрашенная моча шерсть. На
7,9 мг / кг массы тела / день, гиперчувствительность к прикосновениям началась на 5-й день, но
очищен к 14 дню. У крыс, которым давали, явных признаков токсичности не наблюдалось.
две самые низкие дозы.На самом высоком диетическом уровне умерли 3 женщины или
были принесены в жертву в умирающем состоянии.

Потребление пищи было снижено у животных, получавших самый высокий рацион.
уровень моксидектина за первые 2 недели исследования. Не было
влияние на прием пищи в любой из других групп по сравнению с
контрольные значения. Масса тела снижалась в течение первых 6 недель в
крысам, получавшим самый высокий уровень дозы, и были уменьшены для
остаток исследования. У женщин также была снижена масса тела.
дано 7.9 мг / кг массы тела / день.

Гематологические показатели, клиническая химия и анализы мочи были
не зависит от лечения моксидектином.

Женщины, получавшие самый высокий уровень питания, значительно
увеличение абсолютного веса почек и надпочечников, а также увеличение
относительный вес почек, печени, сердца и надпочечников. Существенный
увеличение абсолютного и относительного веса надпочечников у женщин, и
Вес семенников у самцов составил 7,9 мг / кг м.т. / день. Эти изменения
вероятно, связаны с уменьшением массы тела.Никаких изменений органа
веса приходились на два самых низких диетических уровня потребления.

Никаких макроскопических или микроскопических аномалий не наблюдалось ни в одном из
лечебные группы. УНВЭ в этом исследовании составлял 3,9 мг / кг м.т. / день.
(Фишер, 1989b).

2.2.2.3 Собаки

Группы чистокровных гончих (2 / пол / группа) получали диеты.
содержащие 0, 20, 80 или 160 мг моксидектина / кг корма, что эквивалентно
0, 0,5, 2 или 4 мг / кг массы тела / день в течение 28 дней. В самой высокой дозе собаки
развились анорексия, атаксия, прострация и диарея.После 5-го дня
их вернули к контрольной диете на 2 дня, а затем возобновили на
оставшаяся часть исследования диета, содержащая 50 мг / кг корма,
эквивалент 1,25 мг / кг массы тела / день.

Вес тела и потребление пищи у собак были снижены с учетом
две самые высокие дозы, но они увеличились или оставались стабильными через неделю
1. В двух самых высоких дозах тремор, вялый вид, мидриаз,
атаксия, рвота, прострация, обезвоживание, чувствительность к прикосновениям, легкая
слюноотделение, отсутствие или небольшое количество фекалий и неспособность удерживать голову
нормальное положение не наблюдалось, но эти эффекты разрешились в
собакам в высоких дозах после приема моксидектина было снижено потребление.Не было
признаки токсичности наблюдаются у тех, кто получил самую низкую дозу.

Гематологических изменений не было и офтальмоскопически.
экзамены дали нормальные результаты. Грубых аномалий при
вскрытие, но относительный и абсолютный вес яичек у собак был снижен
учитывая две самые высокие дозы. Гистопатологическое исследование выявило
снижение сперматогенетической активности у мужчин, получивших два самых высоких
дозы. У животных, получавших 2 мг / кг массы тела / день, наблюдалось небольшое снижение
коллоид в щитовидной железе.УНВЭ в этом исследовании составлял 0,5 мг / кг м.т. / день.
(Шульце, 1989а).

В ходе 90-дневного исследования группы чистокровных собак породы бигль (4 / пол / группа)
получали рационы, содержащие 0, 10, 30 или 60 мг моксидектина / кг корма,
равно 0, 0,3, 0,9 или 1,6 мг / кг массы тела / день, в течение 90 дней Максимально
доза, слезотечение, тремор, слюноотделение, легкая атаксия и вялое
внешний вид были отмечены. Дозозависимое снижение абсолютного тела
вес и потребление пищи были отмечены у собак, получивших два самых высоких
дозы.Никаких других признаков замечено не было, и смертей во время
тестовый период.

Нет отклонений в гематологических параметрах, офтальмоскопия.
обследования или анализы мочи. Вес органов был сопоставим
с контролем, за исключением женщин, получавших высокие дозы (снижение абсолютного
веса сердца) и мужчин, получавших высокие дозы (незначительное снижение абсолютного
соотношение веса гипофиза и гипофиза к весу мозга). Нет микроскопических
отклонений не было. УНВЭ в этом исследовании составлял 0,3 мг / кг м.т. / день.
(Шульце, 1989b).Группы чистокровных гончих (6 / пол / доза) получали диеты.
содержащие 0, 10, 20 или 45 мг моксидектина / кг корма, что эквивалентно
0, 0,26, 0,52 или 1,15 мг / кг массы тела / день в течение 52 недель. Нет признаков токсичности
произошло, и масса тела оставалась сопоставимой с контрольной на протяжении всего периода
изучение. Отклонений гематологических показателей не было,
клиническая биохимия или анализы мочи и офтальмоскопические исследования
были нормальными. Никаких макроскопических или микроскопических аномалий при
вскрытие.УНВВ в этом исследовании составлял 1,15 мг / кг м.т. / день.
(Шульце, 1991).

2.2.3 Долгосрочные исследования токсичности / канцерогенности

2.2.3.1 Мыши

Группам мышей CD-1 (65 человек / пол / группа) давали диеты, содержащие
0, 15, 30 или 60 мг моксидектина / кг корма, что равно 0, 2,5, 5,1 или
12 мг / кг массы тела / день в течение 2 лет. После 9 недель исследования самый высокий
доза была снижена до 50 мг / кг корма (7,9 мг / кг м.т. / день) из-за
повышенная смертность в этой группе.

В группе высокой дозы - сутулость, снижение активности,
наблюдались тремор, затрудненное дыхание и похолодание на ощупь.В течение последних 13 недель исследования самки этой группы умерли или умерли.
были умерщвлены в крайнем случае, и 10 выживших самок в этой группе
были убиты за 2 дня до запланированного жертвоприношения. Нет увеличения

смертность наблюдалась у мужчин в этой группе. Никаких других клинических признаков
были очевидны у любых других животных во всех обработанных группах.

У мужчин, получавших высокие дозы, во время
недели 0–8, вероятно, из-за уменьшения количества потребляемой пищи. Не было
гематологические аномалии у леченых животных в 12, 18 или 24 месяца
и никаких макроскопических или микроскопических изменений при прекращении лечения не наблюдалось.Не было увеличения заболеваемости опухолями любого типа. NOEL в этом
исследование составляло 5,1 мг / кг массы тела / день (Goldenthal, 1992).

2.2.3.2 Крысы

Были даны группы крыс Sprague-Dawley Crl: CD BR (65 / пол / группа).
рационы, содержащие 0, 15, 60 или 120 мг моксидектина / кг корма, что равно
0, 0,8, 3,2 или 9,8 мг / кг массы тела / день в течение 2 лет. Через 8 недель на
В исследовании максимальная доза была снижена до 100 мг / кг (5,1 мг / кг м.т. / день).
из-за повышенной смертности в этой группе.

В течение 1-8 недель 4 самки, получавшие высокие дозы, были найдены мертвыми или умершими.
были принесены в крайности.Признаки токсичности в этой группе включают:
сутулость, тремор, гиперактивность, грубая шерсть, окрашивание мочи
шерсть и гиперчувствительность к внешним раздражителям. Эти признаки исчезли, когда
доза была уменьшена до 5,1 мг / кг массы тела / день. Нет признаков явной токсичности
были отмечены в других группах лечения. До того, как доза была уменьшена,
самки, получавшие высокие дозы, имели массу тела значительно ниже, чем контрольные
но они стали похожи на контрольные значения, когда доза была уменьшена.

После 2-летнего периода лечения аномалий в
гематологические параметры, клинический химический анализ или анализы мочи.Там
при офтальмоскопическом обследовании пролеченных
крысы. На момент прекращения не было никаких макроскопических или микроскопических изменений.
наблюдались, и не было увеличения заболеваемости опухолями любого типа. В
УНВЭ в этом исследовании составлял 5,1 мг / кг м.т. / день (Zoetis, 1992).

2.2.4 Исследования репродуктивной токсичности

2.2.4.1 Крысы

В пилотном исследовании одного поколения (два помета) группы COBS
Крысам, полученным из CD Sprague-Dawley (25 / пол / группа), давали диету.
с содержанием моксидектина 0, 25, 50 или 125 мг / кг корма, что равно 1.8,
3,9 или 9,8 мг / кг массы тела / день в течение 9 недель до спаривания и
во время беременности и кормления грудью для получения пометов F _1a. В
диетические уровни были снижены до 0, 5, 10 или 15 мг / кг, что равно 0, 0,4,
0,8 или 1,1 мг / кг мт / сут для помета F _1b.

На самом высоком уровне рациона родительские животные показали снижение
в прибавке в весе, уменьшении количества живых щенков при рождении и
увеличение числа мертвых детенышей при рождении. Все живые щенки F _1a
умер на 0-4 сутки лактации.У животных, получавших две более низкие дозы, побочных эффектов не наблюдалось.
уровни моксидектина. Спаривание, фертильность, продолжительность беременности и количество
живых детенышей были сопоставимы с контрольной группой. Однако все
F _{1a В период лактации погибли} детенышей.

Никаких побочных эффектов у родительских животных после
снижение доз для помета F _1b. Продолжительность беременности и помет
размер также не пострадали. На уровне средней дозы наблюдалось
снижение выживаемости щенков на 4-21 дни, в то время как в высокой дозе
группы, средний вес щенка был уменьшен на 4, 7, 14 и 21 дни
период лактации и выживаемость детенышей на 0-14 и 4-21 дни лактации были
ниже, чем в контроле.Воздействия на щенков в самой низкой
дозовая группа.

Общий осмотр родительских животных и детенышей F _1b
от обработанных крыс побочных эффектов не наблюдалось. NOEL в этом исследовании
составляла 0,4 мг / кг м.т. / день для животных F _1b (Schroeder, 1991).

В исследовании 3-го поколения (2 помета) в COBS CD Sprague-Dawley-
производных крыс, группы из 25 самцов и 25 самок получали диеты
содержащие 0, 1, 2, 5 или 10 мг моксидектина / кг корма, что равно 0,
0.07, 0,15, 0,41 или 0,83 мг / кг массы тела / день в течение 70-дневного периода до
вязка. Произвольно отобранное потомство (F _1b и F _2b) были
выбранные для производства следующих поколений, при этом выбранные случайным образом
потомки поколений F _1b, F _2b и F _3b были умерщвлены
и обследован на предмет серьезных отклонений. Выбранные ткани из этих
животные (репродуктивные органы, гипофиз и макроскопические поражения от
родительские животные) подвергались микроскопическому исследованию.Ни в одном из родительских поколений не наблюдалось избыточной смертности.
(P ₁, F ₁ или F ₂). Никаких побочных эффектов не наблюдалось в 0,07, 0,15
или 0,41 мг / кг массы тела / день в группах лечения в отношении роста, питания
потребление, изменение веса матери во время беременности и кормления грудью,
показатели репродуктивной способности или фертильности. Вес щенка, пол
распределение и выживаемость щенков были сопоставимы с контролем.

На самом высоком диетическом уровне было отмечено небольшое снижение веса.
наблюдается у самцов во время пре-спаривания (F ₂), спаривания и пост-спаривания
периоды (F ₁ и F ₂).Значительное сокращение выживаемости щенков
для пометов F _1a были отмечены показатели 0-21 дней, а для пометов F _1a и дней
0-4 для пометов F _2a. Другие родительские и неонатальные параметры были
не зависит от введения соединения.

Общая экспертиза родительских животных P ₁, F ₁ и F ₂ и
отобранных животных F _1b, F _2b и F _3b не показали связанных с соединением
эффекты при микроскопическом исследовании первичного и вторичного пола
органов патологии не выявлено.УНВЭ в этом исследовании составлял 0,4 мг / кг.
ч / д / день (Schroeder, 1992).

2.2.4.2 Собаки

В рамках исследования безопасности целевых видов взрослые самцы гончей породы
получали пероральные дозы моксидектина 9 г / кг массы тела один раз в 30 дней в течение
4 месяца подряд. Качество спермы, способность к размножению и продуктивность
не были затронуты, и не было никаких серьезных или микроскопических побочных эффектов
замечен при аутопсии (Руни, 1993a).

2.2.4.3 Крупный рогатый скот

Влияние на овуляцию, фолликулогенез, пост-
овуляция или беременность у коров с эстральным циклом, когда животные были
учитывая 0.6 мг моксидектина / кг массы тела подкожно. инъекция (Wang, 1991c).

У быков, получавших трехкратную терапевтическую дозу, никаких эффектов отмечено не было.
(0,6 мг / кг массы тела) моксидектина подкожно. инъекция; качество спермы было
в норме, как и при пальпации семенных пузырьков и яичек. В
окружность мошонки была нормальной (Wang, 1992).

2.2.5 Специальные исследования эмбриотоксичности и / или тератогенности

2.2.5.1 Крысы

Группам из 25 беременных крыс Crl: CD Sprague-Dawley BR давали.
желудочные дозы 0,2.5, 5, 10 или 12 мг / кг массы тела / день моксидектина в кукурузе
масло с 6-16 дней беременности, когда животные были убиты
удушье углекислым газом. В этом исследовании смертей не было, но
Доза 12 мг / кг м.т. / день привела к окрашиванию мочи на шерсть и хромосоме.
слезотечение. Дозы 10 и 12 мг / кг массы тела / день привели к
значительное снижение массы тела матери и уменьшение количества пищи
потребление. В период после приема препарата (от 16 до 20 дней беременности),
значительное увеличение потребления пищи и веса тела произошло в
эти животные.Однако масса тела все же уменьшилась по сравнению с
с контролями, даже после того, как была произведена коррекция веса беременной матки.
сделал.

Введение 10 и 12 мг / кг массы тела / день приводило к значительному
увеличение общего числа плодов с аномалиями, типичными
из-за учащения волнистой или неполной волнистой волнистой волнистой пасти неба.
окостеневшие ребра. Никаких других эффектов замечено не было, и вполне вероятно, что эти
аномалии были вызваны эмбриотоксическими эффектами или материнской токсичностью.Не было доказательств тератогенных эффектов и УНВЭ в этом
исследование было 5 мг / кг массы тела / день (Lochry, 1989).

2.2.5.2 Кролики

Группы из 18 беременных кроликов Hra: (NZ) SPF получали через желудочный зонд.
0, 1, 5 или 10 мг / кг массы тела / день моксидектина в кукурузном масле с 7-19 дней
беременность, когда животных приносили в жертву. В
в этом исследовании, но 1 контрольный кролик и 1 кролик, получивший высокую дозу, умерли в результате
несчастные случаи с желудочно-кишечным трактом. Два животных с низкой дозой и 1 животное с высокой дозой были прерваны
в ходе исследования, что не считалось
связанными с соединениями, и заболеваемость находилась в пределах диапазона исторических
контролирует.Снижение массы тела в зависимости от дозы произошло в 5 и
10 мг / кг м.т. / день, что сопровождается снижением потребления корма, но
Частота наступления беременности во всех обработанных группах была аналогична контрольной.
Не было никаких эффектов на количество желтых тел, имплантаций или
резорбции по сравнению с контрольными значениями и массой тела плода
соотношение полов было одинаковым во всех группах.

Не было повышенного риска наружных, мягких тканей или
скелетные аномалии в любой группе, получавшей дозу, по сравнению с контрольной группой.На основании материнских эффектов, продемонстрированных депрессией в
Прирост массы тела, УНВЭ в этом исследовании составлял 1 мг / кг мт / день. Там
не было доказательств тератогенности вплоть до самой высокой дозы, применяемой в
это исследование (Hoberman, 1989).

2.2.5.3 Собаки

В рамках целевого исследования безопасности животных группа из 24 беременных
собакам породы бигль вводили перорально 9 г / кг м.т. моксидектина (в 3 раза больше
терапевтическая доза) с 12 дня беременности до 42 дня лактации.
Не было влияния на исход беременности и отклонений от нормы.
наблюдались у щенков от обработанных собак (Руни, 1993b).2.2.5.4 Крупный рогатый скот

При приеме моксидектина побочных эффектов у крупного рогатого скота не наблюдалось.
одиночный s.c. инъекция, сделанная в первом, втором или третьем
триместра беременности в общей сложности 135 животным, используя дозу
0,6 мг / кг массы тела (3-кратная рекомендуемая терапевтическая доза) (Wang, 1991a).

Никаких побочных эффектов не было отмечено в другом исследовании, в котором 15 беременных
коровам давали однократную подкожную инъекцию. введение 0,2 мг / кг массы тела во время
первый, второй или третий триместр беременности (Wang 1991b).2.2.5.5 Овцы

На исход беременности не повлияло, когда группа из 20 человек.
животным была введена однократная подкожная инъекция. инъекция моксидектина 0,4 мг / кг массы тела
(Двукратная терапевтическая доза) при неуточненных сроках беременности
(Паркер, 1994). Подобные выводы были сделаны в других исследованиях.
(Кобб, 1994).

2.2.5.6 Лошади

Племенные и беременные кобылы получали перорально в дозе 1,2 мг / кг массы тела.
моксидектин (3-кратная терапевтическая доза) каждые 2 недели в течение
беременность или в различные периоды после родов.Лечение моксидектином
не повлиял на исход беременности (американский цианамид, 1993).

2.2.6 Специальные исследования генотоксичности

Результаты исследований генотоксичности моксидектина приведены ниже.
сведены в Таблицу 2. Моксидектин не был мутагенным в тесте Эймса,
в анализе прямой мутации с E. coli или в тесте с использованием млекопитающих
клетки in vitro. Отрицательный результат был получен в исследовании in vivo
для хромосомных аберраций в клетках костного мозга крыс.Это не побудило
УДС в первичных гепатоцитах крыс.

2.2.7 Специальные исследования раздражения кожи

Только легкие признаки раздражения кожи наблюдались у новозеландских белых.
кролики, подвергавшиеся воздействию моксидектина в течение до 72 ч (Fischer,
1990 г, ч).

2.2.8 Специальные исследования раздражения глаз

При приеме моксидектина отмечались умеренные признаки раздражения глаз.
(0,1 г) закапывали в конъюнктивальный мешок новозеландского белого
кролики. Раздражение прошло через 48-72 ч после лечения.
(Фишер, 1990i).2.2.9 Специальные исследования кожной сенсибилизации

Не было обнаружено никаких признаков сенсибилизации кожи, когда мужчина Хартли
морские свинки подвергались действию моксидектина по методу Бюлера. В
положительный контроль, 1-хлор-2,4-динитробензол дал ожидаемые
положительный ответ (Ventura, 1990).

2.2.10 Специальные исследования фармакодинамических эффектов

В исследовании связывания радиолиганда моксидектин стимулировал
связывание трет-бутилбициклофосфоротионата с корковыми мембранами крыс в
аналогично ивермектину.В другом исследовании препарат стимулировал
связывание флунитразепама с мембранами головного мозга крысы. Такие исследования
предполагают, что моксидектин обладает активностью в отношении рецептора ГАМК-А в
аналогично ивермектину, и это может способствовать его способу
действие против паразитов. Однако известно, что ивермектин обладает
более одного механизма действия, и это тоже может быть правдой
моксидектина (Ingle & Wood, 1990).

Моксидектин исследовали в различных скрининговых тестах на
фармакодинамическое действие.Он не оказывал воздействия на ЦНС и не оказывал никакого воздействия на
двигательная активность, артериальное давление, частота сердечных сокращений или частота дыхания и
не вызывает гемолиза эритроцитов барана. Это вызвало слабое
сокращения или расслабления гладкой мускулатуры трахеи, но они были
не вызывает антигистаминного или антихолинового воздействия на гладкую мускулатуру. Это
также увеличивает моторику ЖКТ изолированной подвздошной кишки морских свинок (Ingle, 1990).
Таблица 2. Результаты исследований генотоксичности моксидектина.

Тестовая система Тестовый объект Концентрация Результаты Справка

Тест Эймса ¹ S.тифимурий
ТА98, ТА100, 50-300 г / отриц. Traul 1990a
TA1535, TA1537, пластина
TA1538

Задний ход
мутация E. coli 50-2000 г / нег. Traul 1990a
анализ ¹ WP2 uvrA- планшет

Вперед
мутация CHO (локус HGPRT) 0,01-15 мкг / мл отр. Траул 1990b
анализ ¹ In vivo

цитогенетика Костный мозг крысы 0-150 мг / кг отр.Шарма 1990
анализ bw

UDS Первичная крыса 0,1-30 г / мл отр. Curren 1990
гепатоциты

¹ Как с фракцией S9 печени крысы, так и без нее.

3. КОММЕНТАРИИ

Комитет рассмотрел данные фармакодинамики,
фармакокинетика, метаболизм, острая и краткосрочная токсичность,
канцерогенность, генотоксичность, репродуктивная токсичность и
исследования тератогенности.Фармакокинетика и метаболизм моксидектина изучались в
крысы, овцы и крупный рогатый скот. После перорального применения овцам около 20%
дозы абсорбировалось. Лекарство, обладающее высокой липофильностью, было
содержится в большом количестве в жирах, но гораздо меньше в других
ткани. Он выделялся с молоком. После перорального приема до
крыс, основное соединение, извлеченное с фекалиями, было исходным препаратом,
в то время как небольшие количества гидроксилированных метаболитов были обнаружены в печени
и фекалии.Гидроксилированные метаболиты наблюдались у овец и крупного рогатого скота.
даны пероральные дозы препарата.

Было обнаружено, что пероральный прием моксидектина умеренно токсичен.
со значениями LD ₅₀ порядка 50-100 мг / кг массы тела.

В 28-дневном исследовании пероральной токсичности на мышах, у которых моксидектин был
введенный в корм, признаки токсичности включали тремор и
повышенная чувствительность к прикосновениям. Всем мышам давали самую высокую дозу 32 мг / кг.
чб / день умерло. УНВЭ в этом исследовании составлял 6,9 мг / кг м.т. / день.Крысам давали до 31 мг моксидектина / кг массы тела / день в течение 28-дневного кормления.
в ходе исследования развилась атаксия, тремор, слюноотделение, пилоэрекция и
диурез. При дозе 23 мг / кг массы тела / день и выше дозозависимая диффузная атрофия
печени, почек, сердца, селезенки, надпочечников, яичек, придатка яичка и
яичники были замечены. NOEL не был идентифицирован в этом исследовании, потому что
гиперчувствительность к прикосновению была отмечена в группе самой низкой дозы (12 мг / кг
ч / день) на 2 и 3 дни. Подобные результаты были отмечены в 13-недельном
исследование кормления на крысах, у которых УНВЭ составил 3.9 мг / кг массы тела / день.

В 28-дневном исследовании токсичности на собаках давали до 4 мг
моксидектин / кг м.т. / день в корме, животные, получавшие наивысшую дозу
развились анорексия, атаксия, прострация и диарея до приема дозы
был снижен до 1,25 мг / кг массы тела / день. УНВЭ составлял 0,5 мг / кг м.т. / день. В
90-дневное исследование кормления собак, слезотечение, тремор, слюноотделение и
небольшая атаксия была отмечена у животных, получавших самую высокую дозу
1,6 мг / кг массы тела / день. Никаких серьезных гистопатологических изменений не наблюдалось в
эта учеба.УНВЭ составлял 0,3 мг / кг м.т. / день. Признаков токсичности не было.
отмечено в 52-недельном исследовании кормления собак. УНВЭ составил 1,15 мг / кг.
м.т. / день, самая высокая использованная доза.

Было проведено пилотное исследование репродуктивной токсичности одного поколения.
проведено на крысах, которым моксидектин вводили в дозах до
примерно 10 мг / кг массы тела / день в течение 9 недель до спаривания и
во время вынашивания и кормления грудью. Ни одно из потомков животных в

группа, получившая самую высокую дозу, выжила. Выживаемость снизилась в
потомство животных, получавших более низкие дозы, но не было обнаружено
можно отнести к влиянию на рождаемость.NOEL в этом исследовании
составляла 0,4 мг / кг массы тела / день. В репродуктивной токсичности трех поколений
исследование на крысах, получавших дозы до 0,83 мг / кг м.т. / день в течение 70 дней.
период до спаривания, не было никакого влияния на смертность или на
фертильность, за исключением максимальной дозы, когда у мужчин наблюдается незначительное снижение
были замечены массы тела и значительное снижение выживаемости щенков. В
УНВЭ составлял 0,4 мг / кг мт / день.

В исследовании тератогенности на крысах в дозе 10 или 12 мг
моксидектина / кг массы тела / день, были свидетельства как материнского, так и
фетотоксичность, о чем свидетельствует учащение случаев волчьей пасти и
волнистые или не полностью окостеневшие ребра.Не было никаких доказательств
тератогенных эффектов, и УНВВ в этом исследовании составлял 5 мг / кг м.т. / день. В
исследования тератогенности на кроликах, были доказательства материнско-
токсичность при дозах 5 и 10 мг / кг массы тела / день, но нет доказательств фетотоксичности
или тератогенность. УНВЭ в этом исследовании, основанный на материнских эффектах,
составляла 1 мг / кг массы тела / день.

В долгосрочном исследовании токсичности / канцерогенности на мышах CD-1,
моксидектин вводили с пищей в концентрациях, равных
0, 2,5, 5,1 или 12 мг / кг массы тела / день в течение 2 лет.Через 9 недель самый высокий
доза была снижена до 7,9 мг / кг массы тела / день из-за токсических эффектов, которые
включали смерть, сутулость, снижение активности, тремор и
затрудненное дыхание. Воздействия на гематологические параметры не выявлено.
и не было увеличения заболеваемости какими-либо типами опухолей.
наблюдаемый. УНВЭ составил 5,1 мг / кг мт / день.

Двухлетнее исследование токсичности / канцерогенности было проведено в
Крысы Sprague-Dawley, которым давали моксидектин с пищей в
концентрации равны 0, 0.8, 3,2 или 9,8 мг / кг массы тела / день. После 8
недель максимальная доза была снижена до 5,1 мг / кг м.т. / день из-за
признаки отравления, которые включали сутулость, тремор,
гиперактивность, окрашенная моча шерсть и гиперчувствительность к внешним воздействиям.
стимулы. В конце двухлетнего периода не было доказательств
токсичность и отсутствие увеличения заболеваемости опухолями любого типа. NOEL
составляла 5,1 мг / кг массы тела / день. Комитет пришел к выводу, что моксидектин не имеет
канцерогенный потенциал.

Моксидектин был протестирован в анализах бактериальных мутаций в
прямой анализ мутаций в клетках яичников китайского хомячка в тесте на
UDS в первичных гепатоцитах крысы и в цитогенетическом анализе in vivo
в костном мозге крысы.Все дали отрицательные результаты, и комитет
пришли к выводу, что моксидектин не обладает генотоксическим потенциалом.

4. ОЦЕНКА

Комитет пришел к выводу, что наиболее значимые эффекты для
токсикологической оценки моксидектина были те, которые наблюдались в
90-дневное исследование на собаках, где УНВЭ составлял 0,3 мг / кг м.т. / день. На основе
этот УНВЭ и используя коэффициент безопасности 200 для учета
неопределенная чувствительность тестовой системы, используемой для оценки
нейротоксичность моксидектина (Приложение 1, ссылка 119, раздел 2.2),
Комитет установил ДСП для моксидектина 0–2 г / кг массы тела. ADI
было округлено до одной значащей цифры, что соответствует принятым
процедуры округления (Приложение 1, ссылка 91, раздел 2.7). Этот ADI
обеспечивает достаточный запас прочности для эффектов, отмеченных в
исследования репродуктивной токсичности на крысах.

5. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Афзал Дж. (1991a). Моксидектин (CL 301, 423): раствор для перорального применения: абсорбция,
распределение, выведение и биотрансформация меченного углеродом-14
CL 301, 423 у овец.Неопубликованный отчет № ПД-М Том 28-44.
Представлено в ВОЗ компанией American Cyanamid Company, Принстон, Нью-Джерси, США.

Афзал Дж. (1991b). Моксидектин (CL 301, 423): раствор для перорального введения / инъекции:
Фармакокинетика меченного углеродом-14 CL 301, 423 в овечьей крови.
Неопубликованный отчет № ПД-М Том 28-50. Представлено в ВОЗ американским
Cyanamid Company, Принстон, Нью-Джерси, США.

Американский цианамид (1993). Оценка безопасности перорального приема моксидектина в
племенные / беременные кобылы и их нерожденные / новорожденные жеребята.Промежуточный доклад
для изучения EQ-92-4. Неопубликованный отчет. Представлено в ВОЗ американским
Cyanamid Company, Принстон, Нью-Джерси, США.

Американский цианамид (1994а). Токсикология и фармакокинетика моксидектина
досье для 45-го Объединенного комитета экспертов ФАО / ВОЗ по пищевым добавкам (из
Ветеринарные препараты). Часть I. Краткий отчет. Не опубликовано
отчет. Представлено в ВОЗ компанией American Cyanamid Company,
Принстон, штат Нью-Джерси, США.

Американский цианамид (1994b). Токсикология и фармакокинетика моксидектина
досье для 45-го заседания Объединенного комитета экспертов ФАО / ВОЗ по пищевым добавкам
(ветеринарных препаратов).Часть II. Фармацевтическое резюме. Не опубликовано
отчет. Представлено в ВОЗ компанией American Cyanamid Company, Принстон,
Нью-Джерси, США.

Бергер Х. (1991). Цидектин. Моксидектин (AC 301, 432): остаток
Исследование истощения у овец после лечения Цидектином 0,2% перорально
пропитать раствором, чтобы обеспечить 0,2 мг моксидектина / кг массы тела.
Неопубликованный отчет № ФД Том 39-35. Представлено в ВОЗ американским
Cyanamid Company, Принстон, Нью-Джерси, США.

Кобб Р. М. (1994). Исследование эффективности и безопасности у беременных овцематок с
комбинированный препарат, содержащий моксидектин и вакцину 6-в-1.Неопубликованный отчет № ГАСД 01-51.00. Представлено в ВОЗ американским
Cyanamid Company, Принстон, Нью-Джерси, США.

Каррен Р. Д. (1990). Незапланированный синтез ДНК у первичной крысы
гепатоциты с AC 301, 423. Неопубликованный отчет. Представлено в ВОЗ
American Cyanamid Company, Принстон, Нью-Джерси, США.

Делэй Р. Л. (1991a). Моксидектин (AC 301, 423): исследование тканевых остатков
у овец после лечения двумя составами для перорального раствора
(0,1% и 0,2%). Неопубликованный отчет № 26-83. Представлено в ВОЗ
American Cyanamid Company, Принстон, Нью-Джерси, США.ДеЛэй Р. Л. (1991b). Цидектин. Моксидектин: истощение остатков жира
ткани овцы - статистический анализ. Неопубликованный отчет
№ S1166.00. Представлено в ВОЗ компанией American Cyanamid Company,
Принстон, штат Нью-Джерси, США.

Делэй Р. Л. (1992a). Моксидецин (AC 301, 423): исследование тканевых остатков
для крупного рогатого скота с 0,5% -ным раствором моксидектина для обливания. Неопубликованный отчет
№ 27-28. Представлено в ВОЗ компанией American Cyanamid Company, Принстон,
Нью-Джерси, США.

Делэй Р. Л. (1992b). Обливание моксидектином: истощение остатков жира
ткани крупного рогатого скота - статистический анализ.Неопубликованный отчет
№ S2016.00. Представлено в ВОЗ компанией American Cyanamid Company,
Принстон, штат Нью-Джерси, США.

Делэй Р. Л. (1992c). Обливание моксидектином: истощение остатков жира
ткани крупного рогатого скота - статистический анализ. Неопубликованный отчет
№ S2019.00. Представлено в ВОЗ компанией American Cyanamid Company,
Принстон, штат Нью-Джерси, США.

Делэй Р. Л. (1992d). Цидектин. Моксидектин: истощение остатков у крупного рогатого скота
ткани - статистический анализ. Неопубликованный отчет № S1157.02.
Представлено в ВОЗ компанией American Cyanamid Company, Принстон, Нью-Джерси, США.Делэй Р. Л. (1993). Эксперимент 0863-NZ-03-92: Исследование остатков ткани в
благородный олень с поливом моксидектина (0,5%). Неопубликованный отчет № MEMO
RLD в DI. Представлено в ВОЗ компанией American Cyanamid Company, Принстон,
Нью-Джерси, США.

ДеЛэй Р. Л. (1994). Предварительный неопубликованный отчет. Представлено в ВОЗ
производства American Cyanamid Company, Принстон, Нью-Джерси, США.

Эпперсон В. Б. (1993). Исследование толерантности мясного скота после лечения
с моксидектином 0,5% лейк. Неопубликованный отчет № ФД 41-20.00.
Представлено в ВОЗ компанией American Cyanamid Company, Принстон, Нью-Джерси, США.

Фишер Дж. Э. (1988). AC 301, 423: 28-дневное исследование кормления крыс.
Неопубликованный отчет № AX88-1. Представлено в ВОЗ компанией American Cyanamid
Компания, Принстон, Нью-Джерси, США.

Фишер Дж. Э. (1989a). AC 301, 423: 28-дневное исследование кормления мышей.
Неопубликованный отчет № AX89-3. Представлено в ВОЗ компанией American Cyanamid
Компания, Принстон, Нью-Джерси, США.

Фишер Дж. Э. (1989b). AC 301, 423: 13-недельное исследование кормления крыс.
Неопубликованный отчет №AX59-1. Представлено в ВОЗ компанией American Cyanamid
Компания, Принстон, Нью-Джерси, США.

Фишер Дж. Э. (1990a). Пероральное исследование LD ₅₀ на мышах-альбиносах с AC
301, 423. Неопубликованный отчет № А90-45. Представлено в ВОЗ американским
Cyanamid Company, Принстон, Нью-Джерси, США.

Фишер Дж. Э. (1990b). Внутрибрюшинное исследование LD ₅₀ на альбиносе
мышь с AC 301, 423. Неопубликованный отчет № A90-44. Отправлено
ВОЗ от American Cyanamid Company, Принстон, Нью-Джерси, США.

Фишер Дж.Э. (1990c). Подкожное исследование LD ₅₀ на мышах-альбиносах
с AC 301, 423. Неопубликованный отчет № A90-74. Представлено в ВОЗ
American Cyanamid Company, Принстон, Нью-Джерси, США.

Фишер Дж. Э. (1990d). Пероральный LD ₅₀ исследование на крысах-альбиносах с
AC 301, 423. Неопубликованный отчет № A90-35. Представлено в ВОЗ
American Cyanamid Company, Принстон, Нью-Джерси, США.

Фишер Дж. Э. (1990e). Внутрибрюшинное исследование LD ₅₀ на крысах-альбиносах
с AC 301, 423.Неопубликованный отчет № A90-43. Представлено в ВОЗ
American Cyanamid Company, Принстон, Нью-Джерси, США.

Фишер Дж. Э. (1990f). Подкожное исследование LD ₅₀ на крысах-альбиносах
с AC 301, 423. Неопубликованный отчет № A90-65. Представлено в ВОЗ
American Cyanamid Company, Принстон, Нью-Джерси, США.

Фишер Дж. Э. (1990г). Кожный LD ₅₀ у кроликов-альбиносов с
AC 301, 423. Неопубликованный отчет № AC90-30. Представлено в ВОЗ
American Cyanamid Company, Принстон, Нью-Джерси, США.Фишер Дж. Э. (1990h). Исследование раздражения кожи у кроликов-альбиносов с
AC 301, 423. Неопубликованный отчет № A90-23. Представлено в ВОЗ
American Cyanamid Company, Принстон, Нью-Джерси, США.

Фишер Дж. Э. (1990i). Исследование раздражения глаз у кроликов-альбиносов с
AC 301, 423. Неопубликованный отчет № A90-22. Представлено в ВОЗ
American Cyanamid Company, Принстон, Нью-Джерси, США.

Гарсес Т. Р. (1992). Цидектин. Моксидектин (CL 301, 423) остаток
Исследование истощения у крупного рогатого скота после лечения Цидектином 0.5%
обливание для обеспечения 0,5 мг моксидектина / кг массы тела. Не опубликовано
отчет № ФД 40-10.00. Представлено в ВОЗ компанией American Cyanamid Company,
Принстон, штат Нью-Джерси, США.

Гарсес Т. Р. (1994). Цидектин. Моксидектин - предродовое истощение
исследование на молочных коровах после лечения Цидектином 1% инъекционным препаратом
Раствор, обеспечивающий 0,2 мг моксидектина / кг массы тела. Не опубликовано
отчет № ГАСД 01-13.00. Представлено в ВОЗ компанией American Cyanamid
Компания, Принстон, Нью-Джерси, США.

Голденталь Э.И. (1992). Хроническая диетическая токсичность и онкогенность
исследование с AC 301, 423 на мышах. Неопубликованный отчет International
Корпорация исследований и развития, Мичиган, США, № 141-031.
Представлено в ВОЗ компанией American Cyanamid Company, Принстон, Нью-Джерси, США.

Гудейл В. С. (1989). Предварительное исследование безопасности с 1% моксидектином
инъекционная форма для мясного скота европейских пород. Не опубликовано
отчет № ФД 37-55. Представлено в ВОЗ компанией American Cyanamid Company,
Принстон, штат Нью-Джерси, США.Герино Ф. (1991). Моксидектин: определение уровня отсутствия эффекта
моксидектин 1% инъекционная форма для ягнят. Неопубликованный отчет
№ Int-Animal 26-5. Представлено в ВОЗ компанией American Cyanamid Company,
Принстон, штат Нью-Джерси, США.

Хершман Р. Дж. (1991). Острая ингаляционная токсичность, LC ₅₀ (4 часа
выдержка) 30% AC 301, 423 в бензиловом спирте; Большое число:
AC 6884-151A у крыс. Неопубликованный отчет Biosearch Incorporated,
Филадельфия, США. Представлено в ВОЗ компанией American Cyanamid Company,
Принстон, штат Нью-Джерси, США.Хоберман А.М. (1989). Отчет о токсичности для развития (эмбрион-плодный
токсичность и тератогенность) окончательное исследование с AC 301, 423 в
кролики. Неопубликованный отчет Argus Research Laboratories, Inc.
Хоршам, США. Представлено в ВОЗ компанией American Cyanamid Company,
Принстон, штат Нью-Джерси, США.

Ингл Д. и Вуд И. Б. (1990). Моксидектин (CL 301, 423) эндектоцид:
Физиологические свойства, относящиеся к способу действия. Не опубликовано
отчет № Int-Animal 25-105.1.1 Представлен в ВОЗ компанией American Cyanamid
Компания, Принстон, Нью-Джерси, США.Ингл Д. Л. (1990). Фармакологические свойства моксидектина.
Неопубликованный отчет № Int-Animal 28-20. Представлено в ВОЗ американским
Cyanamid Company, Принстон, Нью-Джерси, США.

Киран П. Дж. И Кобб Р. (1991). Оценка безопасности
пероральный препарат моксидектина (1 г / л), вводимый дважды и пять раз
раз рекомендуемая мощность дозы в баранине. Неопубликованный отчет
№ Int-Animal 26-34. Представлено в ВОЗ компанией American Cyanamid Company,
Принстон, штат Нью-Джерси, США.

Киран П. Дж. И Кобб Р.(1992). Оценка безопасности
моксидектин 0,5% (5 г / л) для мытья телят в бедных телах
состояние. Неопубликованный отчет № Int-Animal 27-29. Представлено в ВОЗ
производства American Cyanamid Company, Принстон, Нью-Джерси, США.

Лохри Э. А. (1989). Исследование токсичности при пероральном развитии с
AC 301, 423 у крыс. Argus Research Laboratories, Inc. Передано в
ВОЗ от American Cyanamid Company, Принстон, Нью-Джерси, США.

Миллер П. (1989). Моксидектин (CL 301, 423): истощение общего
меченные тритием CL 301, 423 и родственные остатки из тканей крупного рогатого скота
и кровь.Неопубликованный отчет № ПДМ-М26-40. Представлено в ВОЗ
American Cyanamid Company, Принстон, Нью-Джерси, США.

Мортимер Д. Ф. (1994). Исследование остатков моксидектина: овечий жир, мышцы,
печень, место инъекции и почки. (Эксперимент: 866-01-UK-10-92).
Неопубликованный отчет № Gosport Technical Report 2904. Представлен в ВОЗ
производства American Cyanamid Company, Принстон, Нью-Джерси, США.

Паркер П. Д. (1994). Оценка безопасности моксидектина 1,0%
вводят беременным овцам в дозе, вдвое превышающей рекомендуемую.Не опубликовано
отчет № ГАСД 0138.00. Представлено в ВОЗ компанией American Cyanamid
Компания, Принстон, Нью-Джерси, США.

Руни К. А. (1989a). Исследование толерантности к моксидектину при передозировках
моксидектин у мясного скота. Неопубликованный отчет № FD 39-8. Поданный
в ВОЗ компанией American Cyanamid Company, Принстон, штат Нью-Джерси, США.

Руни К. А. (1989b). Моксидектин - исследование безопасности при передозировках
моксидектин мясного скота. Неопубликованный отчет FD 39-12. Отправлено
ВОЗ от American Cyanamid Company, Принстон, Нью-Джерси, США.Руни К. А. (1991a). Цидектин: моксидектин (CL 301, 423) - остаток
исследование на крупном рогатом скоте после лечения инъекционным препаратом Цидектин 1%
раствор для обеспечения 0,2 мг моксидектина / кг массы тела. Не опубликовано
отчет № ФД 39-48. Представлено в ВОЗ компанией American Cyanamid Company,
Принстон, штат Нью-Джерси, США.

Руни К. А. (1991b). Цидектин: моксидектин (CL 301, 423) - сравнительный
исследование уровня крови у телят по возрасту и уровню состояния. Не опубликовано
отчет № FD39-52. Представлено в ВОЗ компанией American Cyanamid Company,
Принстон, штат Нью-Джерси, США.Руни К. А. (1991c). CL301, 423 (моксидектин) - Определение
расположение остатков в месте инъекции после подкожного
введение моксидектина 1% раствора для инъекций. Не опубликовано
отчет № FD39049. Представлено в ВОЗ компанией American Cyanamid Company,
Принстон, штат Нью-Джерси, США.

Руни К. А. (1992). Цидектин: моксидектин (CL 301, 423) - молоко
исследование истощения молочных коров после лечения
Цидектин 1% раствор для инъекций, обеспечивающий 0,2 мг моксидектина / кг тела
масса.Неопубликованный отчет № FD 40-2. Представлено в ВОЗ американским
Cyanamid Company, Принстон, Нью-Джерси, США.

Руни К. А. (1993a). Безопасность моксидектина у самца-самца
собака. Неопубликованный отчет № ФД 41-10.00. Представлено в ВОЗ американским
Cyanamid Company, Принстон, Нью-Джерси, США.

Руни К. А. (1993b). Безопасность моксидектина для размножающейся самки
собака. Неопубликованный отчет № ФД 41-5.00. Представлено в ВОЗ американским
Cyanamid Company, Принстон, Нью-Джерси, США.

Шредер Р. Э.(1991). Пилот одного поколения (двух помётов)
исследование репродукции с AC 301, 423 на крысах. Неопубликованный отчет
Bio-Dynamics Inc., Нью-Джерси, США. Представлено в ВОЗ американским
Cyanamid Company, Принстон, Нью-Джерси, США.

Шредер Р. Э. (1992). Репродукция трех поколений (двух пометов)
исследование с AC 301, 423 на крысах. Неопубликованный отчет Биодинамики
Inc., Нью-Джерси, США. Представлено в ВОЗ компанией American Cyanamid Company,
Принстон, штат Нью-Джерси, США.

Шульце Г. Э. (1989а). 28-дневное исследование рациона чистокровных пород
бигль с AC 301, 423.Неопубликованный отчет Хэзлтона
Laboratories America, Inc. № HLA 362-197. Представлено в ВОЗ
American Cyanamid Company, Принстон, Нью-Джерси, США.

Шульце, Г. Э. (1989b). 91-дневное исследование диетической токсичности у чистокровных
собаки породы бигль с AC 301, 423. Неопубликованный отчет Хэзлтона
Laboratories America, Inc. № 362-198. Представлено в ВОЗ американским
Cyanamid Company, Принстон, Нью-Джерси, США.

Шульце Г. Э. (1991). Годовое исследование токсичности на породистых собаках породы бигль
с AC 301, 423. Неопубликованный отчет Hazleton Laboratories America,
Inc.№ 362-200. Представлено в ВОЗ компанией American Cyanamid Company,
Принстон, штат Нью-Джерси, США.

Шарма Р. К. (1990). Оценка моксидектина в in vivo
анализ хромосомных аберраций в клетках костного мозга крыс. Не опубликовано
Отчет № 89-14-002. Представлено в ВОЗ компанией American Cyanamid Company,
Принстон, штат Нью-Джерси, США.

Траул К. А. (1990а). Оценка CL 301, 423 в бактериальном /
тест на микросомную мутагенность. Неопубликованный отчет № 89-02.01.
Представлено в ВОЗ компанией American Cyanamid Company, Принстон, Нью-Джерси, США.Траул К. А. (1990b). Оценка CL 301, 423 в клетке млекопитающих
Тест на мутагенность CHO / HGPRT. Неопубликованный отчет № 89-05-002.
Представлено в ВОЗ компанией American Cyanamid Company, Принстон, Нью-Джерси, США.

Вентура П. (1990). Исследование кожной сенсибилизации с AC 301, 423 Lot
номер: AC 6736-113A на морских свинках. Неопубликованный отчет Bioresearch
Incorporated, Филадельфия, США. Представлено в ВОЗ компанией American Cyanamid
Компания, Принстон, Нью-Джерси, США.

Ван Г. Т. (1991a). Безопасность моксидектина 1% для стельных коров.Неопубликованный отчет № ФД 39-43. Представлено в ВОЗ компанией American Cyanamid
Компания, Принстон, Нью-Джерси, США.

Ван Г. Т. (1991b). Безопасность инъекций моксидектина 1% беременным
телки. Неопубликованный отчет № ФД 39-50. Представлено в ВОЗ американским
Cyanamid Company, Принстон, Нью-Джерси, США.

Ван Г. Т. (1991c). Моксидектин: безопасность моксидектина 1% для инъекций в
половой цикл коров. Неопубликованный отчет № FD 39-51. Отправлено
ВОЗ от American Cyanamid Company, Принстон, Нью-Джерси, США.Ван Г. Т. (1992). Оценка безопасности моксидектина 1% для инъекций в
быки. Неопубликованный отчет № ФД 40-4. Представлено в ВОЗ американским
Cyanamid Company, Принстон, Нью-Джерси, США.

Ву, С. С. (1990a). Моксидектин (CL 301, 423): истощение общего
меченный углеродом-14 CL 301, 423 - производные остатки из тканей овцы
и кровь. Неопубликованный отчет № ПД-М Том 27-49. Представлено в ВОЗ
производства American Cyanamid Company, Принстон, Нью-Джерси, США.

Ву, С. С. (1990b). Моксидектин (CL 301, 423): истощение общего
меченный углеродом-14 CL 301, 423 - производные остатки из тканей овцы
и кровь после однократной подкожной инъекции.Не опубликовано
отчет № ПД-М Том 27-18. Представлено в ВОЗ компанией American Cyanamid
Компания, Принстон, Нью-Джерси, США.

Ву С.С. (1991a). Моксидектин (CL 301, 423): абсорбция, распределение,
экскреция и метаболизм меченного углеродом-14 CL 301, 423 у крыс
- предварительное исследование баланса массы. Неопубликованный отчет № ПД-М
Том 28-32. Представлено в ВОЗ компанией American Cyanamid Company,
Принстон, штат Нью-Джерси, США.

У С. С. (1991b). Моксидектин (кл. 301, 423). Поглощение, распределение
и экскреция у крыс меченного углеродом-14 CL 301, 423.Неопубликованный отчет № ДПМ Том 28-33. Представлено в ВОЗ американским
Cyanamid Company, Принстон, Нью-Джерси, США.

Ву, С. С. (1992). Литье моксидектина (CL 301, 423): Биотрансформация
углерода-14, помеченного как CL 301, 423 в бычках. Неопубликованный отчет
№ ПД-М Том 29-43. Представлено в ВОЗ компанией American Cyanamid Company,
Принстон, штат Нью-Джерси, США.

Зоэтис Т. (1992). Исследование хронической диетической токсичности и онкогенности с
AC 301, 423 у крыс. Неопубликованный отчет Хэзлтона Вашингтона
Нет.362-202. Представлено в ВОЗ компанией American Cyanamid Company,
Принстон, штат Нью-Джерси, США.

Зулалиан Дж. (1991a). Моксидектин (CL 301, 423) для инъекций: абсорбция,
распределение, выведение и биотрансформация углерода-14 CL 301, 423
в бычках. Неопубликованный отчет № ПД-М Том 28-34. Представлено в ВОЗ
производства American Cyanamid Company, Принстон, Нью-Джерси, США.

Зулалиан Дж. (1991b). Моксидектин (CL 301, 423) для инъекций:
фармакокинетика углерода-14, меченного CL 301, 423, в крови крупного рогатого скота.
Неопубликованный отчет №ПД-М Том 28-49. Представлено в ВОЗ американским
Cyanamid Company, Принстон, Нью-Джерси, США.

    Смотрите также:
       Токсикологические сокращения
       МОКСИДЕКТИН (оценка JECFA)

Токсины | Бесплатный полнотекстовый | Гестационное воздействие зеараленона вызывает репродуктивную токсичность и токсичность для развития у беременных крыс и самок

1. Введение

Зеараленон (ZEN), также известный как токсин F-2, является вторичным метаболитом, продуцируемым видами Fusarium, и нестероидным эстрогенным микотоксином, который является обычно встречается в злаках во всем мире [1,2,3].Потребление животными кормов, загрязненных ZEN, может вызвать серьезные нарушения здоровья, роста и репродуктивной способности. Свиньи являются наиболее чувствительными и наиболее часто поражаемыми животными [3,4]. После приема ЗЕН преимущественно метаболизируется до α- и β-зеараленола (ZOL) 3α- и 3β-гидроксистероиддегидрогеназами (HSD) в печени, и было показано, что α-ZOL является доминирующим производным ZEN у свиней и людей. крысы и мыши [5,6]. Благодаря структурному сходству с 17β-эстрадиолом (E ₂), ZEN может связываться с рецептором эстрогена, а конъюгат рецептор-ZEN перемещается в ядро, где он связывается с элементами ответа на эстроген (ERE), активируя транскрипцию гена-мишени. и вызывает эстрогеноподобный ответ во многих органах [7,8,9,10].У людей потребление ZEN в препубертатном периоде связано с возникновением преждевременного полового созревания у девочек [11]. Женщины более чувствительны к ZEN, чем мужчины, и в нескольких исследованиях in vivo сообщалось о токсикологическом воздействии ZEN, включая функциональные изменения в репродуктивных органах, усиление смертельной резорбции эмбриона, снижение фертильности и аномальные уровни гормонов на репродуктивную систему женщин в лабораторных условиях. и сельскохозяйственных животных [12,13,14]. ДЗЕН был связан с неблагоприятным воздействием на репродуктивную функцию у различных видов; однако побочные эффекты могут быть еще более выраженными во время беременности, поскольку плод очень чувствителен к токсинам из-за неполноценной иммунной системы [11,15].Воздействие на мать токсичных веществ из окружающей среды во время беременности может вызвать внутриутробный стресс плода и, в конечном итоге, способствовать долгосрочным проблемам роста и развития на протяжении всей жизни новорожденного [16,17]. Предыдущие исследования показали, что воздействие эндокринных разрушителей, таких как бисфенол А и диоксин, во время беременности может вызвать аномальное развитие репродуктивной системы у самок животных [18]. Аналогичным образом, ZEN и его метаболиты передаются плоду через плаценту, и были выявлены связи между воздействием ZEN на мать и неблагоприятными исходами беременности, такими как нарушение развития и уменьшение размера помета.Более того, порок развития плода может быть вызван чрезмерным введением ЗЕН матери [19,20,21]. Сообщения показали, что после воздействия ксенобиотиков на мать у новорожденных женского пола восприимчивость к нему была сравнительно более высокой, чем у мужчин [22,23]. Воздействие ZEN на плод может вызвать повреждение фолликулов и, следовательно, представляет риск для здоровья молодых женщин из-за преждевременного истощения ооцитов [23]. Из-за важности ZEN как основного микотоксина во всем мире необходимо определить трансгенеративную репродуктивную токсичность и токсичность для развития у животных, особенно домашних животных.

Несмотря на обширные сообщения о побочных эффектах ZEN на репродуктивную токсичность у различных животных, трансгенеративная токсичность ZEN полностью не выяснена. Предыдущие исследования были сосредоточены на одной временной точке и сообщали о разных результатах, в то время как информация о влиянии ZEN на развитие и воспроизводство как материнских животных, так и потомства F1 была ограничена. Таким образом, в настоящем исследовании в качестве модели животных использовались крысы, и была предпринята попытка изучить (1) репродуктивную токсичность ZEN у беременных крыс после гестационного воздействия и (2) было ли пренатальное воздействие ZEN связано с нарушением репродукции и развития у взрослых самок.

3. Обсуждение

Настоящее исследование показало, что эффекты перорального воздействия ZEN на мать во время беременности не ограничиваются сроком беременности, но также вызывают долговременную трансгенеративную токсичность для развития и воспроизводства потомства женского пола. В настоящем исследовании крысы, подвергавшиеся воздействию ZEN с пищей в дозе 10 и / или 20 мг / кг во время беременности, показали значительное снижение не только материнского BW, ADI и ADG, но также BW и ADG потомства женского пола. Потребление ZEN не повлияло на размер помета в настоящем исследовании, в то время как выживаемость новорожденных крыс значительно снизилась в группе 20 ZEN.Эти результаты согласуются с предыдущими сообщениями, демонстрирующими, что воздействие ZEN на ранних сроках беременности влияло на развитие матери и смертность плода у крыс [20,24]. В настоящих экспериментах ZEN в дозе 5 мг / кг не вызывал значительных репродуктивных эффектов как у материнских, так и у самок крыс F1, что согласуется с сообщенным уровнем отсутствия наблюдаемого эффекта ZEN (NOEL) у крыс [12]. Низкая масса тела при рождении является серьезной проблемой в животноводстве и связана с неонатальной смертностью и заболеваемостью, а также с повышенным риском развития заболеваний в более позднем возрасте [25].В настоящем исследовании было обнаружено значительное снижение массы тела при рождении у новорожденных крыс в группе 20 ZEN по сравнению с контрольной группой, что согласуется с предыдущими исследованиями на крысах и свиньях [26,27,28]. Задержка развития потомства в группах, получавших ZEN, может быть связана с низкой массой тела при рождении. Эти данные показывают, что гестационное воздействие ZEN может вызвать трансгенеративную токсичность через матери к потомству, что приведет к дисфункции развития у молодых самок. Беременность является гормонально-чувствительным периодом как для матери, так и для плода, и изменение уровня гормонов с помощью диетических ксенобиотиков вызывает беспокойство.Подобно предыдущим сообщениям на крысах [12,20], у материнских крыс мы наблюдали значительное увеличение ФСГ и снижение E ₂ на GD 20 после воздействия ZEN, в то время как никаких значительных изменений в LH не наблюдалось. Для взрослых самок крыс F1 дозировка ZEN в дозе 20 мг / кг значительно увеличивала ФСГ и ЛГ, в то время как она снижала уровни E ₂. Эти изменения полового гормона у крыс F1 считаются признаком преждевременной недостаточности яичников [29,30]. Снижение E ₂ может быть связано со структурными изменениями в яичниках с повышенной атрезией гранулезных клеток фолликула яичника [31], что также наблюдалось в настоящем исследовании.Между тем, истончение маточного слоя с уменьшенным весом матки (дополнительная таблица S1) также было обнаружено у 20 потомков ZEN, и эти изменения могут быть связаны со снижением секреции E ₂ и нарушением морфологии ткани матки [7]. Однако никаких значительных патологических изменений у крыс-отъемышей в группе PND 21 не наблюдалось, за исключением истончения стенки матки в группе 20 ZEN. Это может быть связано с тем, что интенсивность симптомов интоксикации определяется степенью половой зрелости животного и функционированием его репродуктивной системы, о чем сообщалось у свиней и баранов [23,32,33].Эти эффекты, вызванные ZEN, указывают на риск дисфункции половых гормонов и репродуктивной дисплазии в женском поколении F1. В животноводстве эти эффекты могут серьезно повлиять на племенную ценность поколения F1, и необходимо провести дальнейшие исследования для оценки репродуктивной функции потомства, подвергшегося пренатальному воздействию ZEN. Транспортеры ABC экспрессируются в различных тканях и влияют на пероральную биодоступность и клиренс оттока. множественные ксенобиотики [34]. В настоящем исследовании трансгенеративная токсичность, вызванная диетой ZEN у самок и потомства, была связана с подавлением мРНК ABCb1 и ABCc1 в плаценте, мозге плода и отнятого от груди F1, что согласуется с предыдущими сообщениями на крысах [35,36] .ABCb1 (также известный как P-гликопротеин) и ABCc1, как было показано, играют важную роль в передаче сигналов между маткой и плацентой [37,38]. Ранние исследования показали, что ABCb1, ABCc1 и ABCc5 непосредственно участвуют в защите тканей от накопления ксенобиотиков и связанной с этим токсичности; снижение их экспрессии может иметь пагубные последствия для развития плода [39,40]. Более того, исследования показали, что воздействие Cd, Hg, Pb и as значительно индуцировало экспрессию мРНК ABCc5 в клетках ZF4 и эмбрионах рыбок данио [41].Точно так же экспрессия ABCc5 была значительно индуцирована в 20 ZEN плаценте и отнятых от груди яичниках F1. В настоящем исследовании мозг эмбрионов и самок крыс, отлученных от груди, показал большее подавление транспортеров ABC, чем другие проанализированные ткани. Интересно, что в мозге взрослых самок статистически значимых изменений не наблюдалось. Наши результаты показали, что ZEN может переноситься через гематоэнцефалический барьер и оказывать негативное влияние на раннее развитие мозга; таким образом, неповрежденный гематоэнцефалический барьер и способность транспортеров ABC модулировать абсорбцию и элиминацию ZEN могут снижать эти токсические эффекты на мозг [42,43,44].Пренатальное воздействие ZEN также повлияло на экспрессию генов и белков, связанных с гормонами, в различных тканях самок крыс F1. Интересно, что в отличие от предыдущих исследований, в которых сообщалось об увеличении экспрессии Esr1 после прямого воздействия ZEN [20,26], настоящее исследование показало снижение экспрессии мРНК Esr1 в плаценте и головном мозге плодных самок крыс или самок крыс, отнятых от груди, а также последовательное снижение уровня мРНК Esr1 и экспрессия белков в зрелых яичниках. Это может указывать на механизм обратной связи, который включает репрессию транскрипции и трансляции Esr1 [45].Esr1 является известной мишенью для ZEN, и перекрестные помехи наблюдаются в сигнальных путях Esrs [9,46]. Следовательно, снижение Esr1 может указывать на снижение способности опосредовать биологический эффект эстрогенов и приводить к репродуктивным нарушениям [47,48]. Наши результаты также показали значительное снижение экспрессии мРНК GnRHr в мозге плода и отлученного от груди в 20 ZEN, что указывает на нарушение активации GnRH. Нарушение активации гонадолиберина и дисфункция секреции гормонов могут привести к нарушению репродуктивной физиологии женщины [26,49].Предыдущие исследования показали, что ZEN является субстратом для 3β-HSD, который высоко экспрессируется в плаценте, плодах и головном мозге различных видов животных [50,51]. Значительное увеличение экспрессии 3β-HSD в мозге плода в настоящем исследовании может указывать на токсичность ZEN для мозга или может быть адаптивной реакцией мозга для защиты себя от воспаления, опосредованного острой инфекцией [52]. Настоящее исследование также показало заметное снижение уровня 3β-HSD во взрослой матке F1 и яичниках как на уровне мРНК, так и на уровне белка, и это может объяснить снижение уровня E ₂ у взрослых самок F1.Снижение 3β-HSD, важного фермента пути стероидогенеза, может влиять на синтез E ₂, приводя к аномальным изменениям функции гонад [53,54].

4. Выводы

Таким образом, настоящие эксперименты на пренатальных крысах, подвергшихся воздействию ZEN, демонстрируют, что этот токсин, который способен вызывать ограничение роста матери и F1 и гормональную дисфункцию, также вызывает структурные аномалии в матке и яичниках взрослых потомков. . Кроме того, наши результаты показали, что по крайней мере шесть генов (ABCb1, ABCc1, ABCc5, Esr1, GnRHr и 3β-HSD) и два белка (Esr1 и 3β-HSD) были вовлечены в эти трансгенерационные токсичности.Негативное воздействие на потомство женского пола включает снижение репродуктивных функций, что может повлиять на зачатие и деторождение. Следовательно, для людей воздействие продуктов питания, загрязненных ZEN, беременных может представлять риск для здоровья как матери, так и молодого женского поколения из-за токсичности, передаваемой между поколениями. Хотя этот отчет предоставляет предварительные доказательства связи между ZEN и развитием потомства, необходимы дальнейшие исследования для выяснения точных механизмов передачи сигналов, посредством которых ZEN влияет на функцию гонад у потомства F1.

Отравление свинцом: перинатальная токсичность свинца из чайника, содержащего свинец

Свинец легко проникает через плаценту путем пассивной диффузии и был измерен в мозге плода уже в конце первого триместра, поэтому первичная профилактика воздействия является обязательной. особенно важно снизить риск. Ху и его коллеги 4 изучали воздействие свинца на плод на каждой стадии беременности как предиктор умственного развития, и они обнаружили, что показатели воздействия свинца на плод в первом триместре позволяют прогнозировать неблагоприятное развитие нервной системы в более позднем возрасте, с эффектом, не зависящим от этого. постнатального воздействия свинца, и это было сильнее, чем эффекты, связанные с мерами во втором или третьем триместре.

Была обнаружена сильная обратная связь между уровнями свинца в материнской крови в первом триместре и результатами поведенческой неврологической оценки новорожденных. Исследователи продемонстрировали, что воздействие свинца на плод всего 5 мкг / дл оказывает неблагоприятное воздействие на развитие нервной системы. Этот эффект лучше всего оценить, измерив уровень свинца в пуповинной крови и уровень свинца в крови в возрасте 24 месяцев.5,6 Пренатальные и послеродовые уровни свинца в крови ниже 10 мкг / дл также могут изменить реакцию коры надпочечников на острый стресс, поскольку они независимо связаны со значительно повышенными реакциями кортизола в слюне.1

В Нью-Йорке беременные женщины иностранного происхождения с отравлением свинцом, как правило, были сравнительно недавними иммигрантами, со средней продолжительностью проживания в Соединенных Штатах 6 лет. В 2012 году среди 107 беременных женщин, у которых впервые был выявлен уровень свинца в крови 10 мкг / дл или выше, 93% родились за границей, 45% — в Мексике, 13% — в Бангладеш, 6% — в Индии и 5% — в Пакистане. .7 Выявление культурных источников отравления свинцом требует тщательного обследования дома, а также знания культурных обычаев, материалов на соответствующем языке и переводчиков.Также важно применение хорошей базовой эпидемиологической практики.

В начале 1990-х годов Департамент здравоохранения Нью-Йорка инициировал пренатальный скрининг уровня свинца для раннего выявления, оценки и профилактики токсичности свинца у матери, плода и новорожденного. Этот случай является примером, когда политика пренатального скрининга свинца привела к попыткам остановить воздействие свинца на мать. Эти меры потенциально привели к снижению уровня свинца у плода, а позже и у новорожденного.

ИСТОЧНИКИ ВОЗДЕЙСТВИЯ СВИНЦА

Повышенные уровни содержания свинца стали национальной проблемой из-за кризиса водоснабжения Флинта в Мичигане, вызванного выбросом свинца из стареющих труб в систему водоснабжения из-за коррозионного воздействия воды реки Флинт. Загрязнение воды привело к чрезвычайно высокому уровню свинца в тысячах детей Флинта, подвергшихся воздействию токсичной воды. Однако в случае с нашим пациентом вода из труб была не источником загрязнения

, а, скорее, чайником, который мать использовала исключительно для кипячения воды для чая.

Клиницистам важно учитывать все источники потенциального отравления свинцом, помимо отравления, которое может исходить от труб. В нашем случае Отдел экологической медицины Департамента здравоохранения Нью-Йорка исследовал происхождение отравления свинцом после отчета поставщика медицинских услуг и рассмотрел множество возможных источников высоких уровней свинца.

К предметам, потенциально ответственным за отравление свинцом, относятся кухонная утварь, такая как глазурованная керамическая посуда, глиняные горшки, свинцовый хрусталь и импортные консервные банки, припаянные свинцом.В этих продуктах кислые продукты, такие как апельсины, помидоры, томатный соус, вина и уксус, могут химически взаимодействовать с глазурью и ускорять высвобождение свинца. Свинец также содержится в некоторых косметических средствах для глаз, таких как kohl, kajal и surma, которые используются в Азии, Африке и на Ближнем Востоке. Применение kohl приводит к контакту со свинцом при движении из рук в глаза в рот и последующем попадании частиц внутрь. Наконец, традиционные домашние средства, такие как азаркон и грета, содержат значительное количество свинца.

Воздействие свинца в детстве вызывает снижение интеллектуального функционирования, коэффициента интеллекта, успеваемости, навыков решения проблем и повышенный риск синдрома дефицита внимания с гиперактивностью, агрессии и других проблем психического здоровья.6,8 Таким образом, после кризиса Флинта воздействие свинца по праву становится важным объектом внимания политиков в Соединенных Штатах. В клинике педиатры должны знать все источники возможного воздействия свинца и должны проявлять бдительность при обследовании пациентов.

Тарик Захуани, доктор медицины; Аркар Хлейнг, доктор медицины; и Benamanahalli Rajegowda, доктор медицины, из отделения педиатрии Медицинского центра Линкольна в Бронксе, Нью-Йорк.

ССЫЛКИ

Gump BB, Stewart P, Reihman J, et al.Низкое содержание свинца в крови в пренатальном и послеродовом периоде и реакция надпочечников на острый стресс у детей. Перспектива здоровья окружающей среды. 2008; 116 (2): 249-255.
Plusquellec P, Muckl, G, Dewailly E, et al. Связь низкого уровня внутриутробного воздействия свинца с поведенческими индикаторами внимания у младенцев инуитов в арктическом Квебеке. Neurotoxicol Teratol. 2007; 29 (5): 527-537.
Шен XM, Ян Ч., Го Д. и др. Низкий уровень пренатального воздействия свинца и нейроповеденческое развитие детей первого года жизни: проспективное исследование в Шанхае.Исследования окружающей среды. 1998; 79 (1): 1-8.
Hu H, Téllez-Rojo MM, Bellinger D, et al. Воздействие свинца на плод на каждой стадии беременности как предиктор умственного развития младенца. Перспектива здоровья окружающей среды. 2006; 114 (11): 1730-1735.
Лю Дж, Гао Д., Чен Й и др. Воздействие свинца на каждом этапе беременности и нервно-поведенческого развития новорожденных. Нейротоксикология. 2014; 44: 1-7.
Лю Дж, Чен Й, Гао Д. и др. Пренатальное и послеродовое воздействие свинца и когнитивное развитие младенцев отслеживали в течение первых трех лет жизни: проспективное исследование родов в районе дельты Жемчужной реки, Китай.Нейротоксикология. 2014; 44: 326-334.
Департамент здравоохранения и психической гигиены города Нью-Йорка. Отравление свинцом в Нью-Йорке: продолжающееся снижение в 2012 году. Нью-Йорк, штат Нью-Йорк: Департамент здравоохранения и психической гигиены Нью-Йорка; 2014.
Нигг Дж. Т., Николас М., Ноттнерус Г. М. и др. Подтверждение и расширение связи свинца в крови с синдромом дефицита внимания / гиперактивности (СДВГ) и симптомами СДВГ на типичных для популяции уровнях воздействия. J Детская психическая психиатрия.2010; 51 (1): 58-65.

Проблемы лечения тревожных расстройств во время беременности

Антенатальная уязвимость к тревоге

Хотя половые гормоны обладают анксиолитическим эффектом (прогестерон за счет увеличения 3-аминомасляной кислоты и ослабления норадренергической реакции на стресс) через прямое воздействие на серотонинергическую систему) симптомы тревоги могут обостриться или спровоцироваться беременностью. ^9-11 Помимо генетической предрасположенности и повышенной уязвимости к гормональным колебаниям у некоторых женщин ключевыми факторами развития антенатальной тревожности являются смена ролей и социальные ожидания.Они могут пробудить болезненные воспоминания даже у женщин, у которых в анамнезе не было беспокойства. ^12,13

Влияние материнской тревожности на развивающийся плод

Необработанная, значительная и продолжающаяся антенатальная тревога подвергает плод избыточному воздействию глюкокортикоидов, что может повлиять на восприимчивость плода к стойким нейроэндокринным изменениям. ¹⁴ Считается, что это фетальное программирование опосредуется связыванием кортизола с промоторными областями генов, что влияет на их экспрессию.^14,15 Влияние на связанное со стрессом поведение, эмоции и когнитивные способности во взрослой жизни было установлено независимыми проспективными исследованиями. ¹⁶ Другие связанные риски включают преждевременные роды, низкий вес при рождении и более низкие баллы по шкале Апгар. ^17-19

Скрининг и лечение дородовой тревожности могут снизить эти риски. Для этой цели может использоваться подшкала тревожности Эдинбургской шкалы послеродовой депрессии.

Представление тревожных расстройств при беременности

Паническое расстройство. Нормальные изменения, связанные с беременностью, такие как учащенное сердцебиение, одышка, изжога, головокружение и потоотделение, легко могут быть неверно истолкованы как вредные. Многие женщины сообщают о появлении панических симптомов, поскольку эти изменения становятся более заметными между 6-й и 28-й неделями беременности. ⁵ Комбинация физических симптомов, когнитивных факторов (например, катастрофическая неправильная оценка) и дезадаптивных поведенческих реакций (например, избегание) может привести к нарастанию физических симптомов тревоги и паники.

CASE VIGNETTE

Панические атаки возникли, когда Дженнифер была на 7 месяце беременности своим первым ребенком. Хотя она чувствовала, что они не были вызваны каким-то конкретным событием, тщательное изучение показало, что их обычно провоцирует легкая одышка при ходьбе, подъеме по лестнице или выполнении домашних дел [физических]. Это вызовет мысль: «Что со мной происходит? Я могу потерять сознание »[познавательная].

Тревога Дженнифер возрастала, ее сердце учащенно билось, а руки дрожали [физически].Она просила мужа вернуться с работы [поведенческая]. Ожидая его прибытия, она сканировала свое тело на предмет дальнейших ощущений [поведенческих] и беспокоилась: «Что, если с ребенком что-то не так?» [познавательный]. У нее начиналось головокружение, и ей становилось тепло [физически], она сжимала телефонную трубку в случае чрезвычайной ситуации [поведенческая], убежденная, что что-то ужасно не так [когнитивное].

Что уже известно о тревоге во время беременности?

• Клиницистам давно известно, что тревожность является обычным явлением во время беременности, хотя только недавно начались исследования, позволяющие лучше прояснить ее этиологию, распространенность и лечение.Двумя наиболее эффективными методами лечения антенатальной тревожности, основанными на доказательствах, являются когнитивно-поведенческая терапия (КПТ) и психофармакология.

Какую новую информацию предлагает эта статья?

• В этой статье обсуждаются конкретные риски тревожности и их лечение во время беременности, а также показаны общие проявления тревожных расстройств у беременных женщин. Изложены основные аспекты КПТ и психофармакологического лечения с конкретными рекомендациями для практикующих врачей.

Каковы последствия для психиатрической практики?

• Уникальное представление о распространенных тревожных расстройствах во время беременности и их потенциальных рисках для матери и плода, а также запутанная информация о безопасности психотропных средств для беременных женщин создают проблему для лечащего врача. В этой статье представлена самая свежая информация о рисках, связанных с тревогой, об использовании обычных психотропов и общих рекомендациях по лечению тревожности во время беременности.

Генерализованное тревожное расстройство. При ГТР на выражение симптомов влияет нетерпимость к неопределенности и неточные представления о пользе беспокойства. Вместе это приводит к отличительному признаку GAD: беспокойство о будущем.

CASE VIGNETTE

Милли была на 6-м месяце беременности и очень беспокоилась о предстоящем рождении ребенка. «Что делать, если ребенок нездоров? Что, если я плохая мать? Что, если я не выдержу боли? Что, если мой брак не выживет? » Милли лежала без сна по ночам, ее мысли метались, и она спланировала, как она будет действовать в каждом из этих воображаемых сценариев.

Она проводила много времени, изучая доски обсуждений в Интернете и книги для родителей. Хотя это никогда не помогало ей чувствовать себя лучше, она считала, что ее беспокойство каким-то образом подготовило ее к разочарованию и предотвратило плохие вещи. Когда ее муж попытался успокоить ее, Милли стала раздражительной и настаивала, что беспокойство — это «то, что делают ответственные матери».

Обсессивно-компульсивное расстройство. Беременность повышает уязвимость к навязчивым мыслям о огромной ответственности за благополучие и безопасность ребенка.²⁰ Навязчивые идеи имеют тенденцию сосредотачиваться на возможном вреде для ребенка, а компульсии часто включают ритуалы мытья и чистки, а также навязчивую проверку и / или избегание ребенка. В то время как навязчивые мысли являются обычным и нормальным явлением среди молодых матерей, избегание, ритуализация и попытки контролировать или подавлять эти мысли усиливают и обостряют тревогу.

CASE VIGNETTE

У Джиллиан в анамнезе было субклиническое ОКР. Вскоре после того, как она узнала, что беременна, она испытала тревожные навязчивые мысли и яркие образы о ненормальном развитии плода и выкидыше.Чем больше она старалась не думать об этом, тем чаще и интенсивнее становились ее мысли. Она избегала контакта с бытовой химией и заставляла всех вокруг тщательно мыть руки. Она тщательно спланировала свою диету, избегала многих продуктов и навязчиво регистрировала свое ежедневное потребление фруктов, белков и овощей. Она покупала только экологически чистые продукты, отказывалась есть вне дома и оказалась в социальной изоляции. В конце концов она перестала пользоваться микроволновой печью и пошла на работу, потому что боялась, что излучение компьютеров может навредить ее ребенку.Когда врач сказал, что ее ребенок развивается надлежащим образом, это только укрепило ее веру в эффективность ее стратегии.

Специфическая фобия, связанная с родами. Большинство женщин сообщают о некотором страхе перед родами, но в некоторых случаях он может достигать фобических масштабов. Страх передается через предыдущие травмирующие роды, негативную информацию или наблюдение за пугающим поведением других. Сильный страх родов может быть связан с продолжительными родами, усилением восприятия боли и отказом от родов в пользу кесарева сечения.^21-23

CASE VIGNETTE

С тех пор, как Кэрол узнала, что беременна, она очень беспокоилась о родах. Она расстраивается, когда обсуждает беременность, и представляет себе мучительную боль во время схваток. Иногда кажется, что она забывает, что беременна, и ведет нездоровый и небезопасный образ жизни. Она часто пропускает приемы по дородовой помощи и отказывается обсуждать или планировать роды. Она призналась, что хотела бы не быть беременной и хочет, чтобы ее «вырубили» на все роды.

ПТСР. Помимо стресса, вызванного преждевременными родами, преэклампсией, прерыванием беременности или отсутствием эмоциональной или социальной поддержки, травматические события, не связанные с беременностью, могут негативно повлиять на беременность и ускорить посттравматическое стрессовое расстройство. ^24-28 Беременные женщины с посттравматическим стрессовым расстройством обычно одобряют случаи изнасилования, сексуального насилия в детстве и домашнего насилия. ²⁹ Эти женщины часто избегают поставщиков медицинских услуг и проявляют крайнюю чувствительность к физическому воздействию, а также к диссоциации, воспоминаниям или чрезмерной потребности контролировать ситуацию.

CASE VIGNETTE

После терапии Лори подумала, что сексуальное насилие в детстве осталось позади. Первоначально она была в восторге от перспективы стать родителем, но по мере того, как беременность прогрессировала, ее растущий ребенок вызвал физический дискомфорт, который вызвал воспоминания о ее предыдущем насилии. Лори снились кошмары о своем обидчике, и она стала проявлять повышенную бдительность в отношении своего окружения, опасаясь за свою безопасность и безопасность своего ребенка. После воспоминаний во время дородового обследования она перестала ходить к акушеру и избегала любых разговоров о ребенке.

Психотерапия

Когнитивно-поведенческая терапия (КПТ) оказалась эффективной при лечении тревожных расстройств. Однако данных о лечении тревоги во время беременности немного. ^30,31 Такие стратегии, как снижение стресса, упражнения, сон и социальная поддержка, могут улучшить самочувствие и уменьшить беспокойство во время беременности.

Краткосрочная КПТ ориентирована на конкретные стратегии управления симптомами. Во время беременности цель состоит в том, чтобы исправить искаженное или катастрофическое мышление, неправильное толкование физических симптомов и неадаптивные поведенческие модели, которые могут поддерживать или усиливать тревогу (например, избегание или ритуализация).³²

Психообразование, помогающее правильно идентифицировать доброкачественные физические симптомы, помогает противостоять пугающим ошибочным оценкам. Это, в сочетании со стратегиями управления тревогой, которые включают диафрагмальное дыхание, адаптированное для использования во время беременности, может снизить эскалацию панических симптомов и позволить женщинам вернуться в ситуации, которых они избегали. ³²

Выявление и оспаривание искаженных представлений о защитной функции беспокойства и обучение тому, как лучше переносить неопределенность, являются основными целями лечения.Постепенное сокращение успокаивающего или безопасного поведения (например, чрезмерного сбора информации или телефонных звонков акушеру) и сосредоточение внимания на настоящем моменте с использованием техник внимательности также могут быть эффективными для уменьшения беспокойства. ³³

Признание навязчивых идей как универсальных мыслей, не требующих анализа или действий, жизненно важно для уменьшения беспокойства. Природа последствий, которых опасаются, делает постепенный подход к проверке убеждений и приближению избегаемых мыслей или ситуаций особенно важным для дородового ОКР.

Исправление негативных оценок и устранение опасений по поводу родов на ранних сроках беременности может минимизировать уязвимость к послеродовым симптомам посттравматического стрессового расстройства. ³⁴ Помимо психотерапии, женщинам с фобиями, связанными с родами, и посттравматическим стрессовым расстройством могут быть полезны профилактические стратегии. Разработка плана родов с активным участием пациентки в принятии решений, когда это возможно, может улучшить восприятие контроля и улучшить опыт беременности и родов. ³⁵

Психофармакология

Беременным женщинам с умеренным и тяжелым пренатальным беспокойством может потребоваться психофармакологическое лечение.Однако информация неоднозначного качества в непрофессиональных СМИ, стигма и страх могут привести к тому, что женщины откажутся от эффективного фармакологического лечения; принимать меньше рекомендованной дозы; или преждевременно прекратить лечение, что может привести к симптомам отмены, рецидиву основного беспокойства и даже суицидальным мыслям. ^36,37

Клиницисты также могут неоднозначно относиться к назначению антидепрессантов и бензодиазепинов беременным женщинам из-за личного отношения и стигматизации, а также нечеткой информации об эффективности и безопасности этих препаратов во время беременности.

Антидепрессанты. Все антидепрессанты проникают через плаценту, и их перенос в среднем составляет от 70% до 86% материнской дозы. ³⁸ Данные об их влиянии на беременность в основном ограничены исследованиями случай-контроль или ретроспективными исследованиями, поскольку рандомизированные, двойные слепые, плацебо-контролируемые исследования на беременных женщинах недоступны. ³⁹

В проспективных контролируемых исследованиях или метаанализах не было обнаружено никакой связи между воздействием антидепрессантов и врожденными аномалиями в результате лечения антидепрессантами в первом триместре.^40-42 Ретроспективные исследования показывают неоднозначные результаты. Однако в исследованиях на животных пароксетин был четко идентифицирован как тератогенный, и в нескольких клинических исследованиях он был связан с сердечными пороками. ^43-45 У пользователей СИОЗС был продемонстрирован статистически значимый риск выкидыша; 3 из 10 проспективных контролируемых исследований подтверждают этот вывод. ⁴⁶

Преждевременные роды были связаны не только с венлафаксином, миртазапином и длительным приемом СИОЗС в последнем триместре, но также, в меньшей степени, с нелеченным беспокойством.^17,47-49 Другие риски преждевременных родов включают гестационную гипертензию и меньшую массу тела при рождении. ⁵⁰

Самостоятельно ограниченные побочные эффекты в результате отмены лекарств или незрелости печени развиваются до 30% новорожденных. ⁵¹ Риск этих побочных эффектов может быть связан с продолжительностью антенатального воздействия антидепрессантов, а не со сроками (ранняя беременность по сравнению с поздним сроком). Небольшое, но значительное увеличение риска первичной легочной гипертензии у новорожденных было связано с воздействием СИОЗС на поздних сроках беременности.^52,53 Однако недавнее исследование методом случай-контроль показало, что это редкое заболевание (заболеваемость 0,17%) связано с ранним кесаревым сечением — до начала родов — а не с использованием СИОЗС. ⁵⁴

Особые рекомендации по применению антидепрессантов во время беременности включают:

• Типичные побочные эффекты антидепрессантов могут быть особенно тяжелыми во время беременности ( Таблица 1 )

• Некоторым женщинам может потребоваться увеличение дозы по мере прогрессирования беременности из-за фармакокинетических и других факторов. фармакодинамические изменения ⁵⁵

• Частичное снижение дозы может быть рассмотрено к концу беременности у женщин с относительно низким риском рецидива

• Наиболее изученными антидепрессантами при беременности являются флуоксетин и сертралин ⁵⁶

• Если грудь- Планируется кормление, сертралин является препаратом выбора, потому что средний уровень сертралина в грудном молоке низкий (по оценкам 0.5% от дозы, скорректированной по весу матери) ⁵⁷

• Следует избегать назначения пароксетина в первом триместре

Бензодиазепины. Все бензодиазепины проникают через плаценту, но данные об их побочных эффектах при беременности в значительной степени основаны на методологически некорректных исследованиях. ⁵⁸ Риски, которые были связаны с этими исследованиями, поэтому являются противоречивыми и включают в себя оральную щель, которая не была подтверждена; преждевременные роды; и низкий вес при рождении. ^59,60 Неонатальная абстиненция была связана с использованием бензодиазепинов матерью на поздних сроках беременности и неонатальной токсичностью с их воздействием перед родами.^61,62

Особые рекомендации по применению бензодиазепинов во время беременности следующие:

• Следует соблюдать осторожность в первом триместре, поскольку данные о тератогенности отсутствуют и являются спорными.

• Можно рассмотреть возможность постепенного снижения дозы к концу беременности. беременность

• Лоразепам не накапливается в тканях плода и, следовательно, может снизить риски, связанные с антенатальным приемом бензодиазепинов

Пищевые и растительные добавки. Использование витаминов, минералов, аминокислот и трав часто считается безопасным, и пациенты могут продолжать их употреблять во время беременности. Хотя некоторые агенты показали себя многообещающими в лечении тревожности, они не регулируются FDA и плохо изучены, что вызывает беспокойство по поводу их чистоты, силы и безопасности во время беременности и их одновременного применения с лекарствами, отпускаемыми по рецепту. Следует соблюдать осторожность при использовании таких средств у беременных или планирующих беременность женщин.

Резюме

Тревожные расстройства часто встречаются во время беременности и связаны с краткосрочными и долгосрочными рисками как для матери, так и для плода. Таким образом, их следует выявлять и лечить. Эффективные методы лечения тревожности, основанные на фактических данных, включают КПТ и фармакологические вмешательства. Риски антенатального лечения антидепрессантами минимальны; данные о рисках, связанных с применением бензодиазепинов в первом триместре, отсутствуют. Другие потенциальные риски можно свести к минимуму, следуя нескольким простым рекомендациям (, таблица 2, ).Рекомендуется мультидисциплинарный командный подход, в который входят акушеры, врачи первичной медико-санитарной помощи и специалисты в области психического здоровья (а также неонатологи и педиатры, если ожидается послеродовой риск).

Ссылки:

1. Американская ассоциация тревожных расстройств. http://www.ADAA.org. По состоянию на 5 мая 2011 г.
2. Milgrom J, Gemmil AW, Bilszta JL, et al. Факторы дородового риска послеродовой депрессии: большое проспективное исследование. J Affect Disord. 2008; 108: 147-157.
3. Sutter-Dallay AL, Giaconne-Marcesche V, Glatigny-Dallay E, Verdoux H. Женщины с тревожными расстройствами во время беременности имеют повышенный риск интенсивных послеродовых депрессивных симптомов: проспективное исследование когорты MATQUID. Eur Психиатрия . 2004; 19: 459-463.
4. Adewuya AO, Ola BA, Aloba OO, Mapayi BM. Тревожные расстройства среди нигерийских женщин на поздних сроках беременности: контролируемое исследование. Arch Womens Ment Health .2006; 9: 325-328.
5. Guler O, Sahin FK, Emul M, et al. Распространенность панического расстройства у беременных в третьем триместре беременности. Компр Психиатрия . 2008; 49: 154-158.
6. Uguz F, Gezginc K, Zeytinci IE, et al. Обсессивно-компульсивное расстройство у беременных в третьем триместре беременности. Компр Психиатрия . 2007; 48: 441-445.
7. Рогаль С.С., Пошман К., Белангер К. и др. Влияние посттравматического стрессового расстройства на исход беременности. J Влияет на Disord . 2007; 102: 137-143.
8. Кесслер Р.К., Чиу В.Т., Демлер О. и др. Распространенность, тяжесть и коморбидность 12-месячных расстройств DSM-IV в повторении Национального исследования коморбидности. Arch Gen Psychiatry . 2005; 62: 617-627.
9. Smith SS, Shen H, Gong QH, Zhou X. Нейростероидная регуляция рецепторов ГАМК (A): фокус на субъединицы альфа4 и дельта. Pharmacol Ther . 2007; 116: 58-76.
10. Коэн Л.С., Зихель Д.А., Диммок Дж. А., Розенбаум Дж. Ф..Влияние беременности на паническое расстройство: серия случаев. J Clin Psychiatry. 1994; 55: 284-288.
11. Amin Z, Canli T., Epperson CN. Влияние взаимодействий эстроген-серотонин на настроение и познание. Behav Cogn Neurosci Rev . 2005; 4: 43-58.
12. Альтемус М., Фонг Дж., Ян Р. и др. Изменения нейрохимии спинномозговой жидкости при беременности. Biol Psychiatry. 2004; 56: 386-392.
13. Срез М.К., Маммен О. Тревожные расстройства у беременных и послеродовых. Psychopharmacol Bull. , 1995; 31: 693-703.
14. Мятт Л. Адаптивные реакции плаценты и программирование плода. J. Physiol. 2006; 572 (часть 1): 25-30.
15. Гловер В., Бергман К., Саркар П., О’Коннор Т.Г. Связь между материнским кортизолом и кортизолом в околоплодных водах смягчается материнской тревогой. Психонейроэндокринология. 2009; 34: 430-435.
16. Ван ден Берг Б. Р., Малдер Э. Дж., Меннес М., Гловер В. Антенатальная материнская тревога и стресс и нейроповеденческое развитие плода и ребенка: связи и возможные механизмы.Обзор . Neurosci Biobehav Rev. 2005; 29: 237-258.
, , 17. Даян Дж., Кревей С., Херликовиц М. и др. Роль тревоги и депрессии в возникновении самопроизвольных преждевременных родов. Am J Epidemiol. 2002; 155: 293-30.
18. Уоррен С.Л., Раку С., Грегг В., Симменс С.Дж. Материнское паническое расстройство: недоношенность и низкая масса тела при рождении. J Тревожное расстройство . 2006; 20: 342-352.
19. Berle JÃ˜, Mykletun A, Daltveit AK, et al. Неонатальные исходы у потомства женщин с тревогой и депрессией во время беременности.Исследование связи, проведенное Исследованием здоровья Nord-TrÃ¸ndelag (HUNT) и Медицинским регистром рождений Норвегии. Arch Womens Ment Health. 2005; 8: 181-189.
20. Fairbrother N, Abramowitz JS. Новое отцовство как фактор риска развития навязчивых проблем. Behav Res Ther . 2007; 45: 2155-2163.
21. Alehagen S, Wijma K, Wijma B. Страх во время родов. Acta Obstet Gynecol Scand . 2001; 80: 315-320.
22. Saisto T, Kaaja R, Ylikorkala O, Halmesmki E.Снижение болевой толерантности во время и после беременности у женщин, страдающих страхом родов. Боль . 2001; 93: 123-127.
23. Ryding EL. Обследование 33 женщин, потребовавших кесарева сечения по личным причинам. Acta Obstet Gynecol Scand . 1993; 72: 280-285.
24. Холдитч-Дэвис Д., Бартлетт Т.Р., Бликман А.Л., Майлз М.С. Симптомы посттравматического стресса у матерей недоношенных детей. J Obstet Gynecol Neonatal Nurs. 2003; 32: 161-171.
25. van Pampus MG, Wolf H, Weijmar Schultz WC, et al. Посттравматическое стрессовое расстройство после преэклампсии и HELLP-синдрома. J Psychosom Obstet Gynaecol . 2004; 25: 183-187.
26. Энгельхард И.М., ван ден Хаут М.А., Арнц А. Посттравматическое стрессовое расстройство после невынашивания беременности. Gen Hosp Psychiatry. 2001; 23: 62-66.
27. Czarnocka J, Slade P. Распространенность и предикторы симптомов посттравматического стресса после родов. Br J Clin Psychol. 2000; 39 (пт 1): 35-51.
28. Смит М.В., Пошман К., Кавалери М.А. и др. Симптомы посттравматического стрессового расстройства в выборке беременных женщин из малообеспеченных семей . Am J Psychiatry. 2006; 163: 881-884.
29. Nutt DJ. Обзор диагностики и медикаментозного лечения тревожных расстройств. ЦНС Спектр . 2005; 10: 49-56.
30. Гриффитс П., Баркер-Колло С. Исследование программы группового лечения трудностей послеродовой адаптации. Arch Womens Ment Health . 2008; 11: 33-41.
31. Beddoe AE, Paul Yang CP, Kennedy HP, et al. Влияние йоги, основанной на осознанности, во время беременности на психологический и физический стресс матери. J Obstet Gynecol Neonatal Nurs. 2009; 38: 310-319.
32. Орсилло С.М., Ремер Л. Осознанный путь сквозь тревогу: освободиться от хронических тревог и восстановить свою жизнь. Нью-Йорк: Гилфорд Пресс; 2011.
, , 33. Fairbrother N, Woody SR.Страх родов и акушерских событий как предикторы послеродовых симптомов депрессии и посттравматического стрессового расстройства. J Psychosom Obstet Gynaecol . 2007; 28: 239-242.
34. Миллер LJ, Wiegartz PS. Посттравматическое стрессовое расстройство: как удовлетворить особые потребности женщин. Curr Psychiatry . 2003; 2: 25-39.
35. Закон М.Р., Минцес Б., Морган С.Г. Источники и популярность онлайн-информации о наркотиках: анализ лучших результатов поисковых систем и просмотров веб-страниц. Энн Фармакотер . 2011; 45: 350-356.
36. Эйнарсон А., Селби П., Кореец Г. Резкое прекращение приема психотропных препаратов во время беременности: страх перед тератогенным риском и последствия консультирования. J Psychiatry Neurosci . 2001; 26: 44-48.
37. Гоули Л., Эйнарсон А., Боуэн А. Стигма и отношение к антенатальной депрессии и использованию антидепрессантов во время беременности у студентов-медиков. Adv Health Sci Educational Practise . 23 марта 2011 г .; [Epub перед печатью].
38. Эйнарсон А. Изучение безопасности лекарств при беременности: золотой стандарт и есть. . . . J Clin Pharmacol Pharmacoepidemiol. 2008 ; 1 : 3 — 8.
39. Newport DJ, Brennan, PA, Green P, et al. Материнская депрессия и воздействие лекарств во время беременности: сравнение ретроспективных воспоминаний матери с проспективными документами. BJOG. 2008; 115: 681-688.
40. Эйнарсон Т.Р., Эйнарсон А.Новые антидепрессанты при беременности и частота серьезных пороков развития: метаанализ проспективных сравнительных исследований. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2005; 14: 823-827.
41. Рахими Р., Никфар С., Абдоллахи М. Исходы беременности после воздействия ингибиторов обратного захвата серотонина: метаанализ клинических испытаний. Reprod Toxicol. 2006; 22: 571-575.
42. Sloot WN, Bowden HC, Yih TD. Токсикология репродукции in vitro и in vivo 12 моноаминергических ингибиторов обратного захвата: возможные механизмы нечастых сердечно-сосудистых аномалий. Репрод Токсикол . 2009; 28: 270-282.
43. Луик С., Лин А.Е., Верлер М.М. и др. Использование селективных ингибиторов обратного захвата серотонина в первом триместре и риск врожденных дефектов. N Engl J Med. 2007; 356: 2675-2683.
44. Бар-Оз Б., Эйнарсон Т., Эйнарсон А. и др. Пароксетин и врожденные пороки развития: метаанализ и рассмотрение возможных смешивающих факторов. Clin Ther. 2007; 29: 918-926.
45. Merlob P, Birk E, Sirota L, et al.Являются ли селективные ингибиторы обратного захвата серотонина сердечными тератогенами? Эхокардиографическое обследование новорожденных с стойким шумом в сердце. Врожденные дефекты Res A Clin Mol Teratol . 2009; 85: 837-841.
46. LennestÃ ¥ l R, KÃ¤llÃ © n B. Результат родов в связи с использованием матерью некоторых недавно представленных антидепрессантов . J Clin Psychopharmacol. 2007; 27: 607-613.
47. Джулус Дж., Корен Дж., Эйнарсон Т.Р. и др. Воздействие миртазапина во время беременности: проспективное сравнительное исследование исходов родов. J Clin Psychiatry. 2006; 67: 1280-1284.
48. Wisner KL, Sit DK, Hanusa BH, et al. Большая депрессия и лечение антидепрессантами: влияние на беременность и исходы новорожденных. Am J Psychiatry . 2009; 166: 557-566.
, , 49. Toh S, Mitchell AA, Louik C, et al. Использование селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и риск гестационной гипертензии. Am J Psychiatry . 2009; 166: 320-328.
50. Оберландер Т.Ф., Бонагуро Р.Дж., Мисри С. и др.Генотип промотора детского переносчика серотонина (SLC6A4) связан с неблагоприятными неонатальными исходами после пренатального воздействия препаратов, ингибирующих обратный захват серотонина. Mol Psychiatry. 2008; 13: 65-73.
, 51. Чемберс С.Д., Эрнандес-Диаз С., Ван Мартер Л.Дж. и др. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и риск стойкой легочной гипертензии у новорожденных. N Engl J Med . 2006; 354: 579-587.
52. KÃ¤llÃ © n B, Olausson PO. Использование матерью селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и стойкая легочная гипертензия новорожденного. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2008; 17: 801-806.
53. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. Консультации общественного здравоохранения: проблемы лечения депрессии во время беременности и возможность стойкой легочной гипертензии у новорожденных. http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/DrugSafetyInformationforHeathcareProfessionals/PublicHealthAdvisories/ucm124348.htm. Проверено 2 августа 2012 г.
54. Wisner KL, Perel JM, Wheeler SB.Требования к трициклическим дозам при беременности . Am J Psychiatry. 1993; 150: 1541-1542.
55. Hostetter A, Stowe ZN, Strader JR Jr, et al. Доза селективных ингибиторов захвата серотонина во время беременности: клинические последствия. Депрессивная тревога. 2000; 11: 51-57.
56. Weissman AM, Levy BT, Hartz AJ, et al. Объединенный анализ уровней антидепрессантов у кормящих матерей, грудного молока и грудных детей. Am J Psychiatry. 2004; 161: 1066-1078.
57. Омори И.М., Ватанабэ Н., Накагава А., и др. Флувоксамин по сравнению с другими антидепрессивными средствами при депрессии. Кокрановская база данных Syst Rev. 2010; (3): CD006114.
58. SaxÃ © n I, SaxÃ © n L. Письмо: Связь между приемом диазепама матерью и расщелинами ротовой полости. Ланцет. 1975; 2: 498.
59. Safra MJ, Oakley GP Jr. Связь между заячьей губой с волчьей пастью или без нее и пренатальным воздействием диазепама.

Все о 9 неделе беременности — календарь беременности

Правильное питание

пропал токсикоз на 9 неделе беременности, ответы врачей, консультация

Токсикоз и запор на 9 неделе беременности

Как облегчить симптомы токсикоза

Что это?

На ранних сроках

Почему так происходит?

Рекомендации:

Источники

Пример 7: Смерть плода из-за несмертельного отравления матери угарным газом | Экологическая медицина: интеграция недостающего элемента в медицинское образование

Отравление свинцом у животных — токсикология

Приросшая плацента, спектр | ACOG

Введение и история вопроса

Заболеваемость

Факторы риска

Этиология и патофизиология

Диагностика спектра приросшей плаценты

Актуальные аспекты оптимизации случая в запланированном спектре приращения плаценты

Предоперационная

Интраоперационный

Ведение

«Ожидаемый» или антенатально диагностированный спектр приросшей плаценты

Диагноз, сделанный в ожидаемый период

Предоперационные соображения и ведение

Интраоперационные соображения и ведение

Послеоперационные соображения и ведение

«Неожиданное» и незапланированное интраоперационное распознавание спектра приросшей плаценты

Консервация матки и выжидательная тактика

Дополнения к консервативному и выжидательному лечению

Отсроченная интервальная гистерэктомия

Future Fertility

Резюме

Дополнительная информация

855. Моксидектин (серия пищевых добавок ВОЗ 36)

1. Введение

3. Обсуждение

4. Выводы

Отравление свинцом: перинатальная токсичность свинца из чайника, содержащего свинец

Проблемы лечения тревожных расстройств во время беременности

Ссылки:

alexxlab

Добавить комментарий Отменить ответ